Autor: Axel Wiebrecht

Leberschäden durch Chinesische Arzneitherapie (CA) sind insgesamt ein seltenes Ereignis, dennoch wohl die wichtigste Nebenwirkung, die es in dieser Therapieform zu beachten gilt. Sie machen ungefähr die Hälfte der Meldungen von unerwünschten Arzneimittelwirkungen an das CTCA aus. Leichte Erhöhungen der Leberenzyme bis zum Doppelten des oberen Normwertes stellen eher eine Anpassungsreaktion der Leber an erhöhte Stoffwechselleistungen als eine Schädigung dar [1]. Darüber hinaus gehende Enzymerhöhungen kommen in knapp einem Prozent der Behandlungen mit CA vor und normalisieren sich häufig unter Fortsetzung der Therapie bzw. nach Dosisreduktion [2, 3]. Etwa 75 Prozent der Leberwerte, die bereits vor Therapie erhöht waren, gingen unter der CA zurück oder blieben gleich [3].

 

In sehr seltenen Fällen kommt es jedoch zu schweren Leberreaktionen, meist handelt es sich dabei um eine sogenannte idiosynkratische Lebertoxizität, die nicht vorhersehbar ist. Bestimmte Mittel, die im Regelfall keine Auffälligkeiten hinsichtlich der Leber erkennen lassen, können bei bestimmten Individuen schwere Reaktionen bis hin zu Leberversagen auslösen, und das relativ unabhängig von der Dosis. Genetische Polymorphismen, allergische Reaktionen oder andere Faktoren werden als Ursache diskutiert. Diese Art von Leberschädigung ist allgemein bei Arzneimitteln mit einer Häufigkeit von etwa 1 : 10.000 bis 1 : 100.000 zu erwarten, mitunter auch häufiger [4].

Bei welchen Mitteln ist erhöhte Aufmerksamkeit geboten?

Wenn man von besonders toxischen Mitteln absieht, die in Europa nicht oder kaum angewendet werden (wie z.B. Tripterygii wilfordii Radix, lei gong teng), sind es wenige, die unter regulärer Dosierung mit toxischen Leberschäden in Verbindung gebracht werden, diese sind Polygoni multiflori Radix (he shou wu) und Dictamni Cortex (bai xian pi). Zu Polygoni multiflori Radix gibt es eine Reihe von Berichten in der internationalen Literatur über mitunter schwere Reaktionen [5-11, u.a.], wobei die nicht präparierte Droge (sheng he shou wu) häufiger betroffen ist als die präparierte (zhi he shou wu) [12]. Dictamni Cortex zeigt normalerweise keine Anzeichen von Lebertoxizität, überzufällig häufig war es jedoch in Rezepturen enthalten, die zu schweren Reaktionen führten, insbesondere in den 90er Jahren in England [13, 14, u.a.]. Danach hat sich offensichtlich die Sicherheitslage gebessert; Veröffentlichungen über Hepatotoxizität aus westlichen Ländern sind seltener geworden.

Einige wenige Berichte über Lebertoxizität liegen auch für Ephedrae Herba (ma huang) [15-17, u.a.] und Psoraleae Fructus (bu gu zhi) [18, 19, u.a.] vor, für eine definitive Kausalitätsbestimmung reichen sie jedoch nicht aus.

Anders gelagert sind Fälle, an denen Bupleuri Radix (chai hu) und/oder Scutellariae Radix (huang qin) beteiligt sind, überwiegend in der Rezeptur xiao chai hu tang, die gerade bei Lebererkrankungen häufig angewendet wird. Hier handelt es sich offensichtlich um Spezialfälle, die aus Japan zahlreich gemeldet wurden [20-22, u.a.]; aus Festlandchina jedoch sind zumindest unter xiao chai hu tang so gut wie keine Fälle bekannt geworden [23]. Ähnliche Diskrepanzen bestehen für das Krankheitsbild der interstitiellen Pneumonie, die unter ähnlichen Rezepturen in Japan häufig, in China aber nicht aufgetreten ist [23]. Ob es hier eine Rolle spielt, dass für Bupleurum in der Kampo-Medizin eine andere Pflanzenspezies eingesetzt wird als in der Chinesischen Medizin oder andere Gründe dafür verantwortlich sind, ist nicht geklärt. Nach unseren Recherchen wurden lediglich zwei weitere Fälle von Leberschäden mit Beteiligung dieser Drogen aus anderen Ländern publiziert: einer aus Taiwan [24], und einer mit unzureichenden Kausalitätskriterien aus Österreich [25]. Für die zwei genannten Drogen ist unter hiesigen Verhältnissen kein wirkliches Sicherheitsrisiko zu erkennen.

Bei anderen gängigen chinesischen Arzneidrogen sind nach dem gegenwärtigen Stand des Wissens Leberreaktionen nur bei Überdosierung oder nicht ordnungsgemäßer Drogenvorbehandlung zu befürchten, wie z.B. bei Toosendan Fructus (chuan lian zi), Meliae Cortex (ku lian pi), Artemisiae argyi Folium (ai ye), Gleditsiae Fructus (zao jiao) oder Xanthii Fructus (cang er zi) [26]. Der vorgesehene Dosisrahmen sollten eingehalten und an die Konstitution des Patienten angepasst werden. In einer Reihe von Fällen sind toxische Leberschäden unter chinesischen Rezepturen aufgetreten, bei denen das auslösende Agens nicht identifiziert werden konnte. In manchen Veröffentlichungen werden auch weitere Drogen oder Kombinationsmittel verantwortlich gemacht [z.B. 27,28]. Diese Fälle haben mitunter nichts mit CA zu tun, wie z.B. bei US-amerikanischen Nahrungsergänzungsmitteln, die unter vielen Inhaltsstoffen auch eine chinesische Arzneipflanze enthalten, oder Mitteln, deren Identität unklar ist [29]. Da bei pflanzlichen Arzneimitteln nicht selten Verwechslungen, Kontaminationen oder gar absichtliche Verfälschungen auftreten, können Arzneidrogen oder Rezepturen, die nur einmal in der internationalen Literatur mit einem Leberschaden in Verbindung gebracht wurden oder mehrfach durch nur ein bestimmtes Fertigarzneimittel auffielen, ohne Identitätsnachweis und Ausschluss von Kontaminationen nicht als Beleg für deren Hepatotoxizität gewertet werden. Leider werden bei diesen Veröffentlichungen die Grundsätze wissenschaftlichen Arbeitens nicht selten vernachlässigt [30].

Maßnahmen zur Minimierung von Leberschäden

Leberschäden lassen sich in der Medizin nicht gänzlich verhindern. Damit aber Schäden so selten wie möglich auftreten bzw. im Frühstadium gestoppt werden, empfiehlt das CTCA sinnvolle Vorkehrungen zu treffen.

 Eine Maßnahme ist die Kontrolle der Leberwerte, insbesondere auch vor Therapiebeginn. Dafür reichen das Enzym ALAT (GPT) und ein Cholestaseenzym (GGT oder aP). Das CTCA empfiehlt, bei jeder für länger geplanten und/oder höher dosierten Therapie die Leberwerte vor Therapiebeginn und in gewissen Abständen während der Therapie zu kontrollieren. Das kann jedoch Leberschäden nicht ausschließen, weil sich diese relativ rasch auch zwischen den Kontrollintervallen entwickeln können, wenn vorangegangene Laborwerte unauffällig waren.

 Daher ist es wichtig, die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie bei Symptomen wie ungewöhnlicher Müdigkeit oder länger anhaltender Übelkeit, erst recht bei dunklem Urin mit hellem Stuhlgang, oder bei Gelbsucht, unmittelbar Kontakt mit dem Verordner aufnehmen oder – wenn dieses nicht möglich ist – die chinesische Medizin erst einmal aussetzen.

 Besondere Vorsicht ist in folgenden Fällen geboten:

► bei bekanntem Leberschaden, erhöhtem Alkoholkonsum oder Lebererkrankungen in der Anamnese

► bei Patienten über 65 Jahre

► bei Patienten, die andere Medikamente (insbesondere mit Risiko für Lebertoxizität) einnehmen oder andere Stoffe, mit denen Wechselwirkungen auftreten können (z.B. Grapefruitsaft, Johanniskraut)

Was tun bei eingetretener Leberschädigung?

► die chinesische Medizin und ggfs. auch andere Medikamente sofort absetzen

► alle möglichen alternativ in Frage kommenden Ursachen abklären (s. Rubrik „Vordringliche Diagnostik zur Abklärung bei V.a. Leberaffektion durch CA“)

► Meldung des Falls mit allen Details an das CTCA (Meldebogen unter http://www.ctca.de/index.php/de/uaw-meldebogen), damit ein möglicher Zusammenhang mit der chinesischen Medizin geklärt, das Wissen über leberschädigende Effekte erweitert und die allgemeine Sicherheit der CA erhöht werden können.

► die Patienten eindringlich darauf hinweisen, dass sie die Mittel, die als Ursache für die Reaktion in Frage kommen, nicht wieder einnehmen. Mancher Fall, u.a. ein Todesfall aus England, wäre dadurch zu verhindern gewesen.

 Quellen:

  1. Teschke R. Toxische Leberschäden durch Arzneimittel. Dt. Ärztebl 2001;98:B-2220-2225
  2. Al-Khafaji M. Monitoring of liver enzymes in patients on Chinese medicine. J Chin Med 2000:6-10
  3. Melchart D, Linde K, Hager S, et al. Monitoring of liver enzymes in patients treated with traditional Chinese drugs. Complement Ther Med 1999;7:208-216
  4. Fontana RJ, Hayashi PH, Gu J, et al. Idiosyncratic drug-induced liver injury is associated with substantial morbidity and mortality within 6 months from onset. Gastroenterology 2014;147:96-108
  5. But PP, Tomlinson B and Lee KL. Hepatitis related to the Chinese medicine Shou-wu-pian manufactured from Polygonum multiflorum. Vet Hum Toxicol 1996;38:280-282
  6. Park GJ, Mann SP and Ngu MC. Acute hepatitis induced by Shou-Wu-Pian, a herbal product derived from Polygonum multiflorum. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:115-117
  7. Battinelli L, Daniele C, Mazzanti G, et al. New case of acute hepatitis following the consumption of Shou Wu Pian, a Chinese herbal product derived from Polygonum multiflorum (letter). Ann Intern Med 2004;140:E-589-590
  8. Panis B, Wong DR, Hooymans PM, De Smet PA and Rosias PP. Recurrent toxic hepatitis in a Caucasian girl related to the use of Shou-Wu-Pian, a Chinese herbal preparation. J Pediatric Gastroenterol Nutr 2005;41:256-258
  9. Furukawa M, Kasajima S, Nakamura Y, et al. Toxic hepatitis induced by show-wu-pian, a Chinese herbal preparation. Intern Med 2010;49:1537-1540
  10. Dong H, Slain D, Cheng J, Ma W and Liang W. Eighteen cases of liver injury following ingestion of Polygonum multiflorum. Complement Ther Med 2014;22:70-74
  11. Xu J, Wang MR, He CL, Sui YH and Qiao F. [Liver injury by peroral Polygonum multiflorum: an analysis of 40 cases] (Chinese). Dongnan Guofang Yiyao 2009;11:209-210
  12. Wu X, Chen X, Huang Q, Fang D, Li G and Zhang G. Toxicity of raw and processed roots of Polygonum multiflorum. Fitoterapia 2012;83:469-475
  13. Perharic-Walton L, Murray V. Toxicity of Chinese herbal remedies (letter). Lancet 1992;340:674
  14. Vautier G, Spiller RC. Safety of complementary medicines should be monitored (letter). BMJ 1995;311:633
  15. Estes JD, Stolpman D, Olyaei A, et al. High prevalence of potentially hepatotoxic herbal supplement use in patients with fulminant hepatic failure. Arch Surg 2003;138:852-858
  16. Charalampopoulos A, Karatsourakis T and Tsiodra P. Acute hepatitis associated with the use of Ma-huang in a young adult (letter). Eur J Intern Med 2007;18:81
  17. Nadir A, Agrawal S, King PD and Marshall JB. Acute hepatitis associated with the use of a Chinese herbal product, ma-huang. Am J Gastroenterol 1996;91:1436-1438
  18. Cheung WI, Tse ML, Ngan T, et al. Liver injury associated with the use of Fructus Psoraleae (Bolgol-zhee or Bu-gu-zhi) and its related proprietary medicine. Clin Toxicol (Phila) 2009;47:683-685
  19. Hwang SH, Park JA, Jang YS, et al. [A case of acute cholestatic hepatitis caused by the seeds of Psoralea-corylifolia] (Korean). Taehan Kan Hakhoe Chi [Korean J Hepatol] 2001;7:341-344
  20. Mantani N, Kogure T, Sakai S, et al. Incidence and clinical features of liver injury related to Kampo (Japanese herbal) medicine in 2,496 cases between 1979 and 1999: problems of the lymphocyte transformation test as a diagnostic method. Phytomedicine 2002;9:280-287Kamiyama T,
  21. Nouchi T, Kojima S, Murata N, Ikeda T and Sato C. Autoimmune hepatitis triggered by administration of an herbal medicine. Am J Gastroenterol 1997;92:703-704
  22. Itoh S, Marutani K, Nishijima T, Matsuo S and Itabashi M. Liver injuries induced by herbal medicine, syo-saiko-to (xiao-chai-hu-tang). Dig Dis Sci 1995;40:1845-1848
  23. Wu SX, Sun HF, Yang XH, et al. ["Re-evaluation upon suspected event" is an approach for postmarketing clinical study: Lessons from adverse drug events related to Bupleuri Radix preparations] (Chinese). Zhongguo Zhongyao Zazhi 2014;39:2983-2988
  24. Hsu LM, Huang YS, Tsay SH, Chang FY and Lee SD. Acute hepatitis induced by Chinese hepatoprotective herb, xiao-chai-hu-tang. J Chin Med Assoc 2006;69:86-88
  25. Melchardt T, Magnes T, Weiss L, et al. Liver toxicity during temozolomide chemotherapy caused by Chinese herbs. BMC Complement Altern Med 2014;14:115
  26. Bensky D, Clavey S and Stöger E. Chinese Herbal Medicine. Materia Medica. 3rd ed. Seattle, WA: Eastland Press, 2004
  27. Teschke R. Traditional Chinese Medicine induced liver injury. J Clin Translat Hepatol 2014;2:80-94
  28. Teschke R, Wolff A, Frenzel C and Schulze J. Review article: herbal hepatotoxicity - an update on traditional Chinese medicine preparations. Aliment Pharmacol Ther 2014;40:32-50
  29. Wiebrecht A, Kalg A. Herbal hepatotoxicity - an update on traditional Chinese medicine preparations (letter). Aliment Pharmacol Ther 2014;40:737-738
  30. Wiebrecht A. Ist bei einer Risikobeurteilung der Chinesischen Medizin die Einhaltung wissenschaftlicher Standards überflüssig? Dt Zschr Akupunktur 2014;57:16-19