Neues zur möglichen Hepatotoxizität chinesischer Arzneidrogen: umfangreiche Daten, fragwürdige Schlussfolgerungen

Die Studie

Eine jüngst veröffentlichte Studie von Melchart und Koautoren [1] untersuchte die Häufigkeit hepatotoxischer Reaktionen in der TCM-Klinik Kötzting von 1994 bis 2015. Eingeschlossen wurden Patienten, die mit Chinesischer Arzneitherapie behandelt wurden und deren Leberenzym ALT (Alanin-Aminotransferase, GPT) bei Krankenhausaufnahme innerhalb des Normbereichs lag. Kurz vor Entlassung wurde dieser Leberwert kontrolliert. Eine Erhöhung des ALT-Wertes bis zum 5fachen des oberen Normwertes wurde als Anpassungsreaktion der Leber interpretiert, ein darüber liegender Anstieg als Leberschädigung (liver injury). Die Behandlungsdauer war wegen der Dauer des stationären Aufenthalts auf durchschnittlich 19,5 Tage begrenzt. Der Zusammenhang der Leberschädigung mit den chinesischen Arzneien wurde mittels der international üblichen RUCAM- (oder CIOMS-)Skala geprüft.

Es wurden 21.740 Patientenfälle ausgewertet. Ein Leberenzymanstieg über den Normbereich hinaus trat in 3,93% der Fälle auf, eine Leberschädigung mit mindestens 5fachem Anstieg der ALT bei 26 Patienten (0,12%). Die Autoren stellen bei 8 von diesen 26 Patienten einen „wahrscheinlichen“, in 16 Fällen einen „möglichen“ Zusammenhang mit der chinesischen Arznei fest, in 2 Fällen schossen sie einen Kausalzusammenhang aus. Unter den eingenommenen Arzneidrogen fielen Bupleuri Radix (chai hu) und Scutellariae Radix (huang qin) besonders auf, sie waren in je 7 der „wahrscheinlichen“ und „möglichen“ Fälle beteiligt, in 6 Fällen davon waren sie gemeinsam vertreten.

Die Autoren gingen bei ihrer Analyse von einer bekannten Hepatotoxizität („associated with potential liver injury as evidenced from the scientific literature“) einer Reihe von weiteren Arzneidrogen aus, die bei den Fällen beteiligt waren, nämlich Bombyx batryticatus (jiang can), Dictamni cortex (bai xian pi), Ephedrae herba (ma huang), Glycyrrhizae radix (gan cao), Polygoni multiflori caulis (shou wu teng), Polygoni multiflori radix (he shou wu), Polygoni cuspidati rhizoma (hu zhang), Psoraleae fructus (bu gu zhi), Puerariae radix (ge gen), Rhei radix et rhizoma (da huang), Sennae folium* (fan xie ye) und Toosendan fructus* (chuan lian zi).

*Bezeichnung an die gültige Nomenklatur angepasst.

Kommentar

Diese Studie liefert eine wertvolle, bisher nicht gekannte Datenbasis für die Beurteilung eines möglichen Hepatotoxizitätsrisikos chinesischer Arzneidrogen, indem sie sich durch folgende Merkmale auszeichnet:

  • das prospektive Design
  • eine hohe Fallzahl mit 21.470 einbezogenen Patienten, die eine valide Abschätzung der Inzidenz für eine relevante Leberschädigung nicht vorbelasteter Patienten im Rahmen einer begrenzten Anwendungsdauer (durchschnittlich 19,5 Tage) erlaubt
  • die vorherige Prüfung auf Identität und Kontaminationen der eingesetzten Drogen
  • den Bezug auf europäische Verhältnisse durch Ausschluss bei uns verbotener oder wegen ihrer Toxizität nicht üblicher Mittel und übermäßig hoher Dosierungen
  • und nicht zuletzt die volle Transparenz hinsichtlich aller Bestandteile der eingenommenen Rezepturen und der Berechnung der RUCAM-Scores.

Dafür ist den Autoren zu danken. Ein wichtiges Signal ist, dass relevante Leberschädigungen durch Chinesische Arzneitherapie – zumindest unter den Bedingungen der Studie - selten auftreten und sich nach Absetzen der Therapie meist gut zurückbilden. Hinsichtlich der Interpretation der Ergebnisse erscheinen jedoch einige Anmerkungen und Korrekturen zu der Studie angebracht.

Bei der Beurteilung eines Kausalitätszusammenhangs zwischen bestimmten Drogen und den beobachteten Leberschädigungen ist es ein springender Punkt, inwieweit man eine Hepatotoxizität für diese Drogen bereits als belegt betrachtet. Eine bekannte Hepatotoxizität führt zur Aufwertung der Wahrscheinlichkeit eines Kausalzusammenhangs im RUCAM-Score, der in der Studie Anwendung fand, um 1 bis 2 Punkte. Diese Punkte machen oft den Unterschied zwischen einem „möglichen“ und einem „wahrscheinlichen“ Zusammenhang aus. Wird eine Annahme ohne ausreichende Evidenz getroffen, läuft man Gefahr, Vorverurteilungen zu bestätigen und Fehlannahmen zu perpetuieren. Durch häufige Wiederholungen werden Aussagen jedoch nicht wahrer. Zudem kann sich eine Evidenz bezüglich einer Kausalitätszuweisung nur auf „wahrscheinliche“ oder „sehr wahrscheinliche“ Zusammenhängen stützen, um Fehldeutungen zu vermeiden. „Mögliche“ Zusammenhänge können eine unterstützende Eigenschaft haben oder eine erhöhte Aufmerksamkeit auf bestimmte Drogen lenken, aber keine Evidenz begründen.

Für mehrere Arzneidrogen, die in der Studie mit einem Hepatotoxizitätsverdacht belegt wurden, sind diese Vorbehalte zutreffend. Am augenfälligsten betrifft das Glycyrrhizae radix. Diese Droge ist die am häufigsten angewandte Arzneidroge in der Chinesischen Medizin, in vielleicht 50% der Rezepturen ist sie enthalten. Fällt ein Hepatotoxizitätsverdacht auf eine Rezeptur, ist in ca. der Hälfte der Fälle Glycyrrhizae radix automatisch dabei beteiligt. Ähnliches gilt für andere in der Chinesischen Medizin häufig angewandte Drogen, wie Atractylodis macrocephalae rhizoma oder Angelica sinensis radix. Der Verdacht ist daher nur dann begründet, wenn die Beteiligung einer Arzneidroge bei Leberschädigungen signifikant höher auftritt als ihre durchschnittliche Anwendungshäufigkeit. Zurückhaltung gilt es zu üben, wenn die Verschreibung einer bestimmten Droge in der Praxis häufig mit einem tatsächlich potenziell hepatotoxischen Mittel zusammen vorkommt, weil die Mittel bei bestimmten Erkrankungen gleichermaßen indiziert sind oder sich deren Wirkungen gut ergänzen. Hier kann die häufige Beteiligung einer Droge ein falsches Bild erzeugen.

In einer früheren kleineren Studie aus der Klinik Kötzting [2] fielen Glycyrrhizae radix und Atractylodis macrocephalae rhizoma signifikant häufiger als Rezepturbestandteile bei Leberenzymerhöhungen auf. Die Autoren beschrieben diese Ergebnisse als möglicherweise zufallsbedingt oder durch Störfaktoren bedingt, da diese Drogen bis dahin in der Literatur nicht als hepatotoxisch aufgefallen seien. In der jetzigen Untersuchung sind Glycyrrhizae radix und Atractylodis macrocephalae rhizoma nur in jeweils 2 von 9 Fällen mit einem „wahrscheinlichem“ Zusammenhang an einer Leberschädigung beteiligt, wobei hier nicht eine mehr als 2-fache, sondern eine mehr als 5-fache ALT-Erhöhung über dem Normwert als Einschlusskriterium zugrunde liegt. Dennoch wird ein Hepatotoxizitätsverdacht für Glycyrrhizae radix ausgesprochen, weil diese Eigenschaft bekannt sei.

Ein beteiligter Autor hat für Glycyrrhizae radix (gan cao) wiederholt eine belegte Hepatotoxizität in Anspruch genommen [3-5], was in der RUCAM-Auswertung der vorliegenden Studie die Wahrscheinlichkeit eines Zusammenhangs mit der Leberreaktion um 2 Punkte erhöhte. Diese Beurteilung geht auf zwei dürftig dokumentierte Fallberichte einer einzigen Publikation aus Hongkong zurück [6]. Einer dieser beiden Fallberichte ist für Teschke und Koautoren[3, 5] ausreichend, die Hepatotoxizität für gleich drei Drogen gleichzeitig zu belegen, was mit den Gesetzen der Logik schwerlich vereinbar ist. Als Begründung diente, dass die Hepatotoxizität der genannten Drogen bekannt sei, Referenzen werden jedoch weder von den Fallberichterstattern noch von Teschke et al. benannt. Eine vollständige Wiedergabe der angewandten Rezepturbestandteile fehlt, ebenso wie eine Authentifizierung der Drogen oder Prüfung auf Kontaminanten.

Das anerkannte und am häufigsten angewandte Testverfahren zur Beurteilung der Kausalität eines Leberschadens durch Arzneimittel ist der RUCAM (oder CIOMS)-Test [7]. Die bei Teschke et al. [3] angegebenen Werte für den RUCAM-Test sind fingiert: der Test wurde nicht durchgeführt. Eine Nachberechnung ergab für die genannten Drogen einen RUCAM-Score von 2 bzw. 3 anstatt „6 bis 8“, demnach ist der Zusammenhang „unwahrscheinlich“ bzw. gerade noch „möglich“ [8]. Die genannten Fallberichte sind daher als Beleg für eine Hepatotoxizität indiskutabel. Für eine Hepatotoxizität von Glycyrrhizae radix existiert keine Evidenz.

Ein weiteres Beispiel ist Bombyx batryticatus. Auch hierfür wird von den Autoren ohne Berechtigung eine Hepatotoxizität als bekannt zugrunde gelegt. In vielen größeren Fallzusammenstellungen zu Leberschädigungen fällt diese Droge nicht auf [9-19]. In der Publikation von B. Shaw [20] war Bombyx batryticatus gerade bei 2 von 40 Patienten mit einer Leberreaktion, die in einem wahrscheinlichem oder möglichem Zusammenhang mit chinesischer Arzneitherapie stand, unter den Bestandteilen der Rezeptur vertreten, ohne dass dieses Anlass für das Aussprechen eines Hepatotoxizitätsverdachts war. Das Review von Tu et al. [21] referiert ausführlich die Nebenwirkungen von Bombyx batryticatus, eine Lebertoxizität wird dabei nicht erwähnt. Sucht man unter „Bombyx“ und „liver injury“ bzw. „hepatotoxicity“ in Pub Med, findet man 3 Arbeiten, die eine hepatoprotektive Eigenschaft dieser Droge beschreiben. Für eine potenzielle Hepatotoxizität steht allein eine Arbeit von Teschke et al. [22], die sich wiederum auf die untaugliche Hongkonger Fallstudie [6] beruft.

Für eine valide Kausalitätsbeurteilung ist eine klare Evidenz für die Annahme einer „bekannten“ Hepatotoxizität zu fordern. Pflanzliche Drogen, insbesondere der TCM, stellen eine besondere Herausforderungen dar: Die Mittel werden selten als Einzeldrogen angewandt. Bei Multikomponentenpräparationen ist es schwer, einen bestimmten Bestandteil für die Reaktion verantwortlich zu machen. Die Identität der eingesetzten Drogen ist sicher zu stellen, da Verwechslungen oder bewusste Verfälschungen vorkommen. Ferner sind Kontaminationen durch Verunreinigungen durch unerwünschte Stoffe oder durch konventionelle Arzneimittel auszuschließen. Auch die Art der Zubereitung oder Vorbehandlung einer Droge kann eine ausschlaggebende Rolle spielen [9], die häufig gerade zwecks Reduzierung einer Toxizität vorgenommen wird. Daher kann man Untersuchungsergebnisse aus einer anderen Therapierichtung (z.B. Kampo, Ayurveda), die eine andere Präparation verwendet, nicht vorbehaltlos auf die TCM übertragen.

Die Voraussetzungen für eine Evidenz sind nur für wenige Drogen erfüllt. Bei Polygoni multiflori Radix (he shou wu) liegen sie zweifelsfrei vor. Diese Droge wird häufig auch als Einzelmittel eingesetzt, unter den zahlreichen Fallberichten wurden teilweise die Identität überprüft oder Kontaminanten ausgeschlossen. Für Dictamni cortex (bai xian pi) liegen nur wenige Fälle mit einer Anwendung als Einzelmittel vor [23, 24]. Bei dieser Droge fällt jedoch auf, dass sie deutlich häufiger an Leberschädigungen beteiligt ist es als ihrer Anwendungshäufigkeit entspricht.

Weitere Drogen mit unzureichend belegter Evidenz, die in der Studie als potenziell hepatotoxisch behandelt werden, sind Sennae folium, Polygoni cuspidati rhizoma, Polygoni multiflori caulis, Puerariae radix und Rhei radix et rhizoma. Zum Beispiel Puerariae radix: Teschke et al. [22] nennen als Referenz dafür eine Veröffentlichung über zwei Fälle von Hepatitis durch den Saft von Pueraria lobata-Wurzel aus Korea [25]. Eine Authentifizierung der Zubereitungen wurde nicht dokumentiert. Der Saft kann bezüglich seiner phytochemischen Zusammensetzung nicht mit einem Dekokt aus der getrockneten Droge, wie es im Rahmen der Chinesischen Medizin eingesetzt wird, gleichgesetzt werden. Die durchgeführten RUCAM-Tests mit jeweils einem Score von 10 [25] sind nicht glaubwürdig, da die Differential­diagnostik unvollständig ist bzw. die quo ante-Hepatotoxizität unzureichend belegt ist.

Der RUCAM-Test vergibt zwei Punkte für eine Hepatotoxizität, wenn diese in der Produktcharakteristik aufgeführt ist, und einen Punkt, wenn es nur in der Literatur Belege dafür gibt [7]. Eine Produktcharakteristik existiert für Rohdrogen nicht, TCM-Fertigarzneimittel mit einer einzigen Droge als Wirkstoff existieren nur als Ausnahme. Für die gesicherte, wenn auch sehr seltene Hepatotoxizität von Polygoni multiflori Radix (he shou wu) können jedoch sinngemäß 2 Punkte angesetzt werden. Für andere Drogen, die in Publikationen genannt werden, für die aber keine eindeutige Evidenz besteht, ist eine Abstufung mit einem quo ante-Punktwert von „1“ angemessen: So für Ephedrae herba und Toosendan fructus, Bupleuri radix und Scutellariae radix. Für die übrigen in den Hepatotoxizitätsfällen vorkommenden Arzneidrogen der Studie sind keine stichhaltigen Referenzen dokumentiert, die einen Punkt rechtfertigen würden.

Dieser Ansatz hat in nicht wenigen Fällen eine Korrektur der Beurteilung zur Folge (Tab. 1). Von den 9 Fällen der Studie, in denen der Zusammenhang mit der Chinesischen Medizin „wahrscheinlich“ sein soll, bleiben nur 4 übrig: die Fälle 3, 12, 14 und 19(2), jeweils mit einem RUCAM-Score von 6. Dieser „wahrscheinliche“ Zusammenhang gilt für die gesamte Rezeptur und kann nur dann auf eine einzelne Arzneidroge angewendet werden, wenn nur ein Bestandteil der Rezeptur für einen Hepatotoxizitätsverdacht in Frage kommt. Das gilt für den Fall Nr. 12, in dem nur Toosendan fructus mit einen Punktwert von „1“ einen RUCAM-Score von 6 für einen „wahrscheinlichen“ Zusammenhang begründet. Der RUCAM-Test legt fest, dass wenn andere Arzneimittel alternativ als Ursache in Frage kommen, ein Punktabzug von „2“ vorzunehmen ist [7]. Sind 2 oder mehr Arzneidrogen mit vorbestehendem Hepatotoxizitätsverdacht beteiligt, dann sind, wenn man die Kausalität auf die einzelnen Arzneidrogen herunterbrechen will, diese 2 Punkte abzuziehen. Es kann dann für diese einzelnen Drogen keine „wahrscheinliche“ Kausalität mehr festgestellt werden.

Tab. 1: Zusammenstellung der Fälle, bei denen laut Publikation unter Anwendung des RUCAM-Scores ein „wahrscheinlicher“ Zusammenhang der Leberreaktionen mit der jeweiligen Rezeptur bestehen soll und Korrektur der RUCAM-Werte (rot).

Für den Zusammenhang mit einzelnen Drogen werden ebenfalls korrigierte RUCAM-Werte angegeben (rot). RUCAM-Score ≤0=ausgeschlossen, 1-2= „unwahrscheinlich“, 3-5=“möglich“(m), 6-8=wahrscheinlich (w), >8= sehr wahrscheinlich. Es werden nur die Drogen angeführt, für die eine Hepatotoxizität belegt ist oder von der Publikation beansprucht wird, weitere in den Rezepturen enthaltene Drogen sind nicht erwähnt.

Eine besondere Betrachtung verdienen Bupleuri radix und Scutellariae Radix. In der Kampomedizin gibt es eine Fülle von Hepatotoxizitätsfällen unter Rezepturen, die diese Mittel enthalten. Meist sind beide Mittel gleichzeitig vertreten, z.B. in der Rezeptur sho-saiko-to. In der chinesischen Medizin sind Leberschädigungen unter diesen Mitteln jedoch kaum bekannt [26]. Die Drogen der Kampomedizin sind mit denen der Chinesischen Medizin nicht ohne weiteres vergleichbar. Für Bupleuri Radix wird in der Kampomedizin die Spezies Bupleurum falcatum eingesetzt [27], in der Chinesischen Medizin sind die Spezies B. chinense oder B. scorzonerifolium offizinell [28]. In Japan werden ganz überwiegend Standardrezepturen in Form von Granulaten eingesetzt. Für deren Extraktion wird auch Alkohol verwendet [27], wodurch die Extrakte in ihrer Zusammensetzung nicht vergleichbar sind mit Dekokten der Chinesischen Medizin. Im Tierversuch war die akute Toxizität von Bupleuri radix bei alkoholischen Extrakten höher als bei wässriger Extraktion [29]. Innerhalb der Chinesischen Medizin gab es bisher nur vereinzelte Fallberichte mit unzureichenden Kausalitätskriterien [30, 31], in denen Bupleuri radix und Scutellariae radix - jeweils gemeinsam - vorkamen.

Mit der vorliegenden Studie sind zum ersten Mal mehrere Fälle von Rezepturen mit wahrscheinlichem Zusammenhang zu einer Leberschädigung unter Beteiligung von Bupleuri radix und Scutellariae radix dokumentiert, bei denen auf Identität der Drogen und Kontaminationen geprüft wurde. An den 4 Fällen, die nach Korrektur mit einem „wahrscheinlichen“ Zusammenhang bestehen bleiben, ist zweimal Bupleuri radix und dreimal Scutellariae radix beteiligt. Im Fall 3, in dem beide Drogen beteiligt sind, kommt als potenziell ursächliches Agens auch Ephedrae herba vor, im Fall 14 (ohne Bupleuri radix) auch Toosendan fructus. Eine eindeutige Zuweisung an Bupleuri radix oder Scutellariae radix gelingt daher hier nicht. Im Fall 19 sind als Drogen mit einem quo ante-Verdacht nur diese beiden vertreten. Besonders schwer wiegt hier die Reexposition des Patienten mit einer Rezeptur (19.2), in der wiederum diese beiden Drogen enthalten waren, aber nur 3 andere Drogen (Curcumae longae rhizoma, Curcumae radix und Mori ramulus), die zuvor schon gegeben wurden, für die keinerlei Verdachtsmomente vorliegen. Zusätzlich beeindrucken auch die vielen Fälle mit einem möglichen Zusammenhang, in denen die beiden Drogen beteiligt sind.

Basierend auf dieser neuen Datenqualität muss man die Hepatotoxizität von Bupleuri radix und Scutellariae radix neu beurteilen. Entweder ist die eine oder die andere Droge oder es sind beide Drogen zusammen als potenziell hepatotoxisch anzusehen. Eine definitive Kausalitätszuweisung zu der einen oder anderen Droge erscheint nach dem gegenwärtigen Erkenntnisstand jedoch nicht ohne weiteres möglich. Bei Einsatz der einen wie der anderen Droge muss man auf die sehr seltene Möglichkeit einer idiosynkratischen (nicht vorhersehbaren) Reaktion gefasst sein.

Eine Neubewertung erscheint auch für Toosendan fructus angebracht. Bisher galt eine mögliche Hepatotoxizität nur für den Fall der Überdosierung [32]. Nun ist die Droge bei zwei von 4 Fällen mit wahrscheinlichen Zusammenhang beteiligt, im Fall 12, ohne dass eine weitere verdächtige Droge in der Rezeptur enthalten ist. Offenbar kommt eine Hepatotoxizität auch im normalen Dosisbereich vor. Leider sind die Dosierungen in der vorliegenden Studie nicht detailliert aufgeführt. Wenn aber eine Dosisabhängigkeit besteht, handelt es sich vermutlich um eine intrinsische Hepatotoxizität, die mit zurückhaltender Dosierung zu beherrschen wäre.

Für eine Neubewertung von Ephedrae herba reichen die Ergebnisse der Studie nicht aus. Diese Droge ist bei Fall 3 beteiligt, in dem auch Bupleuri radix und Scutellariae radix gegeben wurden, so dass keine eindeutige Zuordnung möglich ist. Das gilt auch für Fall 7 und die erste Rezeptur im Fall 19(1), für die der Zusammenhang nur „möglich“ ist, im Fall 20 wurde gleichzeitig Bupleuri radix eingesetzt. Die Zahl der insgesamt in der Literatur dokumentierten Hepatotoxizitätsfälle unter Beteiligung von Ephedra herba muss gegenüber der millionenfachen Anwendung der Droge vor allem in den Jahren vor 2004 abgewogen werden, jedoch rückt diese Droge mit den Fällen der vorliegenden Studie in den oberen Bereich einer „möglichen“ Hepatotoxizität.

Schlussfolgerung

Die Studie enthält eine bisher nicht gekannte Datenqualität für die Abschätzung eines Hepatotoxizitätsrisikos chinesischer Arzneidrogen. Die in der Publikation vorgenommenen Evaluationen sind jedoch zum Teil nicht stichhaltig. Als ausreichend gesichert muss eine mögliche Hepatotoxizität von Bupleuri radix oder Scutellariae radix oder von beiden Drogen zusammen bezeichnet werden, wobei eine weitere Differenzierung zurzeit nicht möglich ist. Eine mögliche Hepatotoxizität scheint auch für übliche Dosierungen von Toosendan fructus zu gelten, auch wenn die Dosierungen in den betreffenden Fällen der Studie nicht explizit wiedergegeben wurden. Gesichert war bisher schon die mögliche Leberschädigung durch Polygoni multiflori radix, wozu die Studie keine weitere Unterstützung liefert. Fälle von Hepatotoxizität scheinen hierdurch in westlichen Ländern weniger vorzukommen als in Asien.

Insgesamt sind Leberschädigungen unter Chinesischer Arzneitherapie sehr selten, und ihre Prognose ist, wenn sie rechtzeitig erkannt werden, im Allgemeinen gut. Bei einer längeren Anwendungsdauer als von 19,5 Tagen wie in der vorliegenden Studie ist die Inzidenz wahrscheinlich höher anzusetzen. Wenn Leberreaktionen in Zusammenhang mit Chinesischer Arzneitherapie auftreten, ist nicht nur der Klinik Kötzting, sondern auch in jedem anderen Fall anzuraten, eine vollständige differential­diagnostische Abklärung (link2) vorzunehmen, um die Kausalität zu bestätigen oder zu falsifizieren, damit die Evidenz bezüglich chinesischer Arzneidrogen mit tatsächlichem Hepatotoxizitätsrisiko zunimmt. Das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA), Berlin ist dafür ein geeigneter Ansprechpartner.

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http://www.ctca.de/index.php/de/sicherheitshinweise/diagnostische-abklaerung-bei-v-a-leberaffektion-durch-chinesische-arzneitherapie-ca