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Eine Stellungnahme des Centrums für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) zu einem Artikel von Chris Dhaenens in der „Naturheilpraxis“

Vorbemerkung

Die Aristolochia-Story findet so leicht kein Ende. Eigentlich sollte sie der Vergangenheit angehören, weil Arzneidrogen, die Aristolochiasäure enthalten, in vielen Ländern der Welt verboten sind. Das gilt auch für China und Taiwan. Dennoch kursieren in der TCM-Welt vereinzelt noch falsche Vorstellungen bzw. mangelnde Informationen über das Problem. Der Belgier Chris Dhaenens veröffentlichte im Jahre 2013 einen Artikel über das Thema im englischen „Journal of the Register of Chinese Herbal Medicine“ [1]. Aufhänger war, dass Kritiker der Phytotherapie uns diese Geschichte immer wieder vorhalten, so in einem Artikel im Lancet Oncology, wo wegen eines aufgetretenen Leberschadens unter Arsenoxid(!) ohne inhaltlichen Zusammenhang auf die Aristolochia-Story verwiesen wurde. So sehr die Kritik an derartigen Links berechtigt ist, so sehr muss die Problemverharmlosung von Chris Dhaenens kritisiert werden. Da der Artikel kürzlich in der Zeitschrift „Naturheilpraxis“ auf Deutsch nach­gedruckt wurde, sieht sich das CTCA zu einer Stellungnahme veranlasst. Die TCM-Welt muss in dieser Frage, auf die es eine sehr eindeutige Antwort gibt, klar Stellung beziehen, sonst kann man ihr mit Recht mangelndes Realitätsbewusstsein in Sicherheitsfragen vorwerfen. Da uns die „Naturheilpraxis“ für unsere Stellungnahme nur beschränkten Raum zur Verfügung stellen wollte, musste für diese Zeitschrift eine stark gekürzte Fassung einge­reicht werden. Hier finden Sie den vollständigen Text.

Ist die mit Aristolochia in Verbindung gebrachte Nierenerkrankung „kaum Aristolochia zuzuschreiben“ und sind die „kanzerogenen  Eigenschaften von Aristolochiasäure nur bei Nagetieren festgestellt“? Andererseits heißt es, dass „niemand mit gesundem Menschen­­verstand auf die Idee käme, das Verbot von Aristolochia in Frage zu stellen.“ Wie passt das zusammen? Die Aussagen des Artikels von Chris Dhaenens in der Naturheilpraxis 12/2016[2] zeugen von einer erstaunlichen Unkenntnis und unverantwortlichen Verharm­losung des Problems. Im Folgenden soll versucht werden, auf die Argumente des Autors einzugehen und darzulegen, dass kaum ein anderes Phänomen in der Medizin so eindeutig nach­gewiesen ist wie die Nierenschädlichkeit und Kanzerogenität von Aristolochiasäure, die in verschiedenen Pflanzen der Gattung Aristolochia in relativ hohen Konzentrationen vorkommt.

Die Belgische Schlankheitsklinik

In den 1990‘er Jahren wurde in einer belgischen Schlankheitsklinik ein abenteuerlicher Cocktail von Appetithemmern und anderen chemischen Mitteln zusammen mit chinesischen Arzneidrogen verabreicht. Als dann statt des verschriebenen Stephaniae tetrandrae Radix (han fang ji) eine andere Droge der chinesischen Materia Medica, nämlich Aristolochiae fangchi Radix (guang fang ji) ausgeliefert wurde, kam es in über 100 Fällen zu Nieren­schäden, die auch nach Absetzen des Mittels meist progredient waren und in etwa 70 Prozent der Fälle zu terminalem Nierenversagen führten, mit erforderlich werdender Dialyse oder Nierentransplantation[3]. Die Aristolochia-Nephropathie (AN) stellt sich als eine eigene Krankheitsentität dar mit dem charakteristischen histologischen Bild einer interstitiellen Fibrose und Tubulusatrophie.

Ein Serotonin-Problem?

Chris Dhaenens führt an, dass ja Tausende von Frauen mit Aristolochia behandelt worden seien, bei denen die Nierenschädigung nicht aufgetreten sei. Er übersieht dabei, dass die Empfindlichkeit für toxische Reaktionen generell zwischen Individuen sehr unterschiedlich ausgeprägt ist. Dieses Phänomen kennt man z.B. auch von Novalgin, unter dem es nur bei sehr wenigen Anwendern zur gefürchteten Agranulozytose kommt. Ferner spielt natürlich auch die Dosis eine Rolle, im Fall von Aristolochia die kumulative Dosis (s. unten).

Chris Dhaenens schreibt nun dem Serotonin, das in dem Medikamentencocktail der Schlank­heitsklinik enthalten war, die Rolle des Hauptauslösers zu und beruft sich dabei auf ein Editorial von de Broe[4]. Dieser hatte jedoch nur geschrieben, dass die gefäßverengende Wirkung des Serotonins den nephrotoxischen Effekt der Aristolochiasäure, den er nicht in Frage stellt, „beschleunigt oder potenziert“ haben könnte. Als Grund für die Tatsache, dass nur ein Teil der exponierten Personen eine Nephropathie oder Urothelialkrebs entwickelte, vermutet er eine genetische Prädisposition. Schon vor Jahren hat eine Dosisbetrachtung der belgischen Fälle nahegelegt, dass der chemische Cocktail anscheinend eine beschleunigen­de Funktion ausgeübt hat[5]. Es ist aber müßig, das Vorgehen der belgischen Schlankheits­klinik zu kritisieren, ganz ohne Frage ist deren Therapie medizinisch völlig inakzeptabel und unverantwortlich. Ihr „Verdienst“ war es, dass durch das geballte Auftreten von Nieren­schäden die Nephrotoxizität von Aristolochia überhaupt erst zu Bewusstsein kam.

Man muss die belgischen Fälle mit dem möglichen Serotonin-Phänomen gar nicht weiter bemühen. Es gibt genügend Fälle von AN, die ohne Serotonin-Einfluss zustande kamen. Seit den 1950’er Jahren hatte es schon mehrfache Hinweise auf eine Nephrotoxizität von Aristolochiasäure gegeben, meist aus Tierversuchen[5]. In Folge der belgischen Ereignisse wurden dann weltweit viele Fälle von Nierenschäden mit dem typischen Bild der AN aufgedeckt, die meist unter Anwendung chinesischer Rezepturen, die Aristolochia manshuriensis Caulis (guan mu tong) oder Aristolochiae fangchi Radix (guang fang ji) enthielten, aufgetreten waren. Die Veröffentlichungen stammten aus Großbritannien, Frankreich, Taiwan, Japan, China, Hongkong, Korea, Australien, USA und Deutschland[6], ein Fall auch aus Spanien, der auf eine westliche Spezies, Aristolochia pistolochia, zurück­ging[7]. Sie haben zum Verbot von Aristolochia in vielen Ländern geführt, darunter auch in China und Taiwan.

Nachdem man in China von der Aristolochia-Nephrotoxizität Kenntnis erlangt hatte, begannen die Nephrologen damit, bei Patienten mit chronischen Nieren­erkrankungen routinemäßig die Medikamentenanamnese zu erheben, insbesondere bei einer Nephropathie vom tubulointerstitiellen Typ mit zunächst unbekannter Ursache. Im Laufe der Jahre fanden sich Tausende von Patienten mit AN[8]! Diese Tatsachen werden von Chris Dhaenens völlig ausgeblendet.

Verlauf der Aristolochia-Nephropathie

Eine unverantwortliche Verharmlosung und Verleugnung der Realität ist es, wenn Chris Dhaenens schreibt, die Toxizität der Aristolochiapflanze sei „akut und reversibel“. Ein solcher Verlauf ist die Ausnahme, in der Regel trifft das Gegenteil zu. Unter 58 Fällen von AN aus der Abteilung eines Krankenhauses in Beijing hatten 4 Patienten eine akute Verlaufsform, 7 eine sogenannte tubuläre Dysfunktion und 47 einen chronisch-progressiven Verlauf[9]. Bei den meisten Patienten, bei denen eine AN diagnostiziert wird, schreitet die Krankheit trotz Absetzen der Aristolochia-Medikation relativ schnell voran, in einer belgischen Zusammen­stellung bei 83 Prozent innerhalb von zwei Jahren bis zum Nierenversagen[6].

Unter 300 Fällen, die in der Abteilung eines weiteren Krankenhauses in Beijing innerhalb von 10 Jahren zusammen kamen, wiesen 13 Patienten innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Aristolochia-Medikation einen akuten Verlauf auf, 10 eine tubuläre Dysfunktion und 280 Patienten einen chronischen Verlauf. Bei den akuten Verläufen kam es nur in einem Fall zur Rückbildung, in 5 Fällen zum Fortschreiten bis zur terminalen Niereninsuffizienz. Unter den chronischen Fällen zeigten 20 Prozent eine teilweise Rückbildung, bei den übrigen war die Niereninsuffizienz progredient, bei 44 Prozent recht schnell mit einer Verminderung der glomerulären Filtrationsrate um mehr als 4ml/min pro Jahr. Die meisten Patienten hatten Aristolochiae manshuriensis Caulis (guan mu tong) eingenommen, es folgten in der Häufigkeit Aristolochiae Radix (qing mu xiang), Aristolochiae fangchi Radix (guang fang ji), Aristolochiae debilis Caulis (tian xian teng) und Aristolochiae molissimae Herba (xun gu feng). Die Gehalte an Aristolochiasäure waren mit HPLC bestimmt worden, die kumulative Dosis korrelierte in den chronischen Fällen mit der Schnelligkeit der Progression[8].

Kanzerogenität von Aristolochia

Die Aussage, dass „karzinogene Eigenschaften von Aristolochiasäure nur bei Nagern festgestellt“ wurden, ist eine weitere unglaubliche Verkennung der Tatsachen. Erkenntnisse aus Tierversuchen waren nur der Ausgangspunkt. 1981 wurden Aristolochiasäure-haltige Arzneimittel durch das damalige Bundesgesundheitsamt in Deutschland verboten, nachdem sich Aristolochiasäure bei Ratten als ausgesprochen kanzerogen erwiesen hatte[10].

In den belgischen Fällen zeigte sich, dass über 40 Prozent der Patientinnen mit AN Tumore entwickelten, und zwar urotheliale Karzinome der oberen Harnwege, aber auch Nierenzell- und Blasenkarzinome[11-14]. Eine aktuelle Studie spricht von zwingender Evidenz für eine Beteiligung der Aristolochiasäure auch bei einem beträchtlichen Anteil von Nierenzell­karzinomen in Taiwan[15].

Die Eigenschaft eines Stoffes, Addukte an die DNA zu bilden, gilt als starker Hinweis auf eine kanzerogene Potenz. Eine Heidelberger Forschergruppe konnte wiederholt in Gewebs­proben bei verschiedenen Gruppen von Krebspatienten, die mit Aristolochia-Drogen behandelt worden waren, DNA-Addukte von Aristolochiasäure bzw. dessen Metabolit Aristolactam feststellen. Chris Dhaenens argumentiert, dass deren Ergebnisse von einer anderen Forscherin in Frage gestellt wurden[16]. DNA-Addukte wurden jedoch auch von anderen unabhängigen Untersuchern in einer Vielzahl von Krebsfällen, die mit  Aristolochia­säure in Zusammenhang stehen, nachgewiesen, so in den USA, Kroatien und Taiwan[15,17,18]. Im Tierversuch konnten DNA-Addukte nach Aristolochiasäure-Verabreichung reproduziert werden[19]. Es konnte sogar gezeigt werden, dass häufig im Tumorgewebe an einer ganz bestimmten Stelle eines Gens eine Mutation ausgelöst wurde, die für Aristolochiasäure charakteristisch ist, und zwar des Tumorsuppressor-Gens TP53[17,20]. Dadurch wird das Gen inaktiviert und die Krebsentstehung gefördert.

Epidemiologische Untersuchungen in Taiwan

In Taiwan hatte bis zu einem Drittel der Bevölkerung zwischen 1997 und 2003 potenziell Aristolochiasäure-haltige Arzneien eingenommen[21], gleichzeitig hat Taiwan die weltweit höchste Inzidenz an terminalem Nierenversagen[22]. Eine Untersuchung an 199.843 Patienten zeigte, dass nach Herausrechnung sonstiger Einflussfaktoren bei Aufnahme von mehr als 30g mu tong* oder mehr als 60g guang fang ji das Risiko für eine chronische Nierenerkrankung signifikant anstieg[23]. Die Aufnahme von mehr als 60g mu tong* oder 150mg Aristolochiasäure war mit einem erhöhten Risiko für Karzinome des Harntrakts assoziiert, das mit zunehmender Dosis weiter linear anstieg[24].

Eine weitere Studie aus Taiwan zeigte, dass bei Patienten mit terminalem Nierenversagen das Risiko, ein urothelia­les Karzinom zu entwickeln, erhöht war, wenn sie mu tong* entsprechend einer geschätzten Menge von mehr als 100mg Aristolochiasäure eingenommen hatten[25]. Es ist selten in der Medizin, dass man so klare Belege für die kanzerogene Wirkung eines Stoffes hat, ohne darauf angewiesen zu sein, aus Tierversuchen auf die Wirkung beim Menschen zu schließen.

Fazit

Sicherlich ist es ärgerlich, dass uns das Aristolochia-Problem, das in Europa lange zurückliegt, immer wieder bei jeder unpassenden Gelegenheit vorgehalten wird. Verharm­losende Artikel wie der von Chris Dhaenens tragen leider dazu bei, dass Gegner der Chinesischen Medizin daraus eine Berechtigung ableiten können. Die Aristolochia-Tragödie ist bzw. war ein Desaster für die Chinesische Medizin, bildet aber in dieser Hinsicht eine klare Ausnahme. Die Chinesische Arzneitherapie, fachkundig ausgeübt unter Anwendung qualitätsgerechter Arzneidrogen, ist eine sichere Therapie. So zeigte sich, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Taiwan, die mit Chinesischer Arzneitherapie ohne Aristolochia-Drogen behandelt worden waren, eine geringere Mortalität aufwiesen als ohne eine solche Therapie[26].

Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA), Berlin
Axel Wiebrecht, 1. Vorsitzender
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*Für „mu tong“ wurde zu der Zeit in Taiwan zu 84% guan mu tong, d.h. Aristolochiae manshuriensis Caulis eingesetzt[23,24]. Heute ist für „mu tong“ allein Aristolochiasäure-freies Akebiae Caulis offizinell.

Literatur:

1. Dhaenens C. Aristolochia: The malignant lie and the benign truth. J Register Chin Herbal Med 2013;10:39-41

2. Dhaenens C. Aristolochia - die bösartige Lüge und die gutartige Wahrheit. Naturheilpraxis 2016;69:65-68

3. Debelle FD, Vanherweghem JL and Nortier JL. Aristolochic acid nephropathy: a worldwide problem. Kidney Int 2008;74:158-69

4. De Broe ME. On a nephrotoxic and carcinogenic slimming regimen. Am J Kidney Dis 1999;33:1171-3

5. Wiebrecht A. Über die Aristolochia-Nephropathie. Dt Zschr Akupunktur 2000;43:187-97

6. Gökmen MR, Cosyns JP, Arlt VM, et al. The epidemiology, diagnosis, and management of aristolochic acid nephropathy: a narrative review. Ann Intern Med 2013;158:469-77

7. Pena JM, Borras M, Ramos J and Montoliu J. Rapidly progressive interstitial renal fibrosis due to a chronic intake of a herb (Aristolochia pistolochia) infusion. Nephrol Dial Transplant 1996;11:1359-60

8. Yang L, Su T, Li XM, et al. Aristolochic acid nephropathy: variation in presentation and prognosis. Nephrol Dial Transplant 2012;27:292-8

9. Chen W, Chen Y and Li A. [The clinical and pathological manifestations of aristolochic acid nephropathy--the report of 58 cases] (Chinese). Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2001;81:1101-5

10. Hagemann U, Grase R, Thiele A, et al. Probleme der Arzneimittelsicherheit: Aristolochiasäure. Münchner Med Wschr 1982;124:611-2

11. Cosyns JP, Jadoul M, Squifflet J-P, et al. Urothelial lesions in Chinese-herb nephropathy. Am J Kidney Dis 1999;33:1011-7

12. Nortier JL, Martinez M-CM, Schmeiser HH, et al. Urothelial carcinoma associated with the use of a Chinese herb (Aristolochia fangchi). New Engl J Med 2000;342:1686-92

13. Zlotta AR, Roumeguere T, Kuk C, et al. Select screening in a specific high-risk population of patients suggests a stage migration toward detection of non-muscle-invasive bladder cancer. Eur Urol 2011;59:1026-31

14. Lemy A, Wissing KM, Rorive S, et al. Late onset of bladder urothelial carcinoma after kidney transplantation for end-stage aristolochic acid nephropathy: a case series with 15-year follow-up. Am J Kidney Dis 2008;51:471-7

15. Hoang ML, Chen CH, Chen PC, et al. Aristolochic acid in the etiology of renal cell carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2016;25:1600-08

16. Pfohl-Leszkowicz A. Ochratoxin A and aristolochic acid involvement in nephropathies and associated urothelial tract tumours. Arh Hig Rada Toksikol 2009;60:465-83

17. Chen CH, Dickman KG, Moriya M, et al. Aristolochic acid-associated urothelial cancer in Taiwan. Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:8241-46

18. Jelakovic B, Karanovic S, Vukovic-Lela I, et al. Aristolactam-DNA adducts are a biomarker of environmental exposure to aristolochic acid. Kidney Int 2012;81:559-67

19. Dong H, Suzuki N, Torres MC, et al. Quantitative determination of aristolochic acid-derived DNA adducts in rats using 32P-postlabeling/polyacrylamide gel electrophoresis analysis. Drug Metab Dispos 2006;34:1122-7

20. Chen CH, Dickman KG, Huang CY, et al. Aristolochic acid-induced upper tract urothelial carcinoma in Taiwan: clinical characteristics and outcomes. Int J Cancer 2013;133:14-20

21. Hsieh SC, Lin IH, Tseng WL, et al. Prescription profile of potentially aristolochic acid containing Chinese herbal products: an analysis of National Heath Insurance data in Taiwan between 1997 and 2003. BioMed Central 2008;3:1-6

22. Guh JY, Chen HC, Tsai JF and Chuang LY. Herbal therapy is associated with the risk of CKD in adults not using analgesics in Taiwan. Am J Kidney Dis 2007;49:626-33

23. Lai MN, Lai JN, Chen PC, et al. Increased risks of chronic kidney disease associated with prescribed Chinese herbal products suspected to contain aristolochic acid. Nephrology 2009;14:227-34

24. Lai MN, Wang SM, Chen PC, et al. Population-based case-control study of Chinese herbal products containing aristolochic acid and urinary tract cancer risk. J Natl Cancer Inst 2010;102:179-86

25. Wang SM, Lai MN, Wei A, et al. Increased risk of urinary tract cancer in ESRD patients associated with usage of Chinese herbal products suspected of containing aristolochic acid. PLoS One 2014;9:e105218

26. Hsieh CF, Huang SL, Chen CL, et al. Non-aristolochic acid prescribed Chinese herbal medicines and the risk of mortality in patients with chronic kidney disease: results from a population-based follow-up study. BMJ Open 2014;4:e004033

 

Axel Wiebrecht

*Leicht veränderte Fassung eines Artikels aus der Deutschen Zeitschrift für Akupunktur 2016;59(4): 33-35

Zusammenfassung
Eine Autorengruppe um den Erstautor Rolf Teschke hat in den letzten Jahren mehrere Artikel in internationalen Zeitschriften zur vermeintlichen Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel verfasst. Rolf Teschke hat sich des Öfteren als kritischer Wissenschaftler gezeigt, der immer wieder eine sorgfältige Kausalitätsbestimmung mittels der CIOMS-Skala bei Verdacht auf Arzneimittel-verursachter Lebertoxizität einforderte. Im Falle der chinesischen Arzneimittel werden jedoch sämtliche Grundsätze vergessen. Ein Review, das behauptet, dass der Zusammenhang mittels der CIOMS-Skala für 28 von 57 Arzneidrogen bzw. Kombinationsmittel nachgewiesen sei, beruht teilweise auf wissenschaftlich wertlosen Fallberichten und unhaltbaren Kausalitätsaussagen. In einigen Fällen hat eine CIOMS-Prüfung gar nicht stattgefunden, dennoch werden diesen Fällen CIOMS-Werte untergeschoben. Selbst diese Werte halten einer Überprüfung bei Weitem nicht stand. Der TCM rechnen die Autoren fälschlicherweise auch Arzneidrogen zu, die ausschließlich in der westlichen Medizin verwendet werden. Bezüglich zweier „Kampo“-Arzneimittel, die mit dem Appetithemmer N-nitroso-Fenfluramin verfälscht wurden, wird die Hepatotoxizität ohne stichhaltige Gründe den enthaltenen Kräutern angelastet, obwohl aufgrund von Studien und Aussagen des japanischen Gesundheitsministeriums die chemische Beimischung dafür verantwortlich zu machen ist.

Schlussfolgerung: Den Autoren muss ein bewusstes Vorgehen und eine tendenziöse Haltung unter­stellt werden. Das Review bleibt weit hinter dem üblichen Standard ihrer Autoren zurück. Ungeach­tet dessen ist die mögliche Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel ein wichtiges und ernst zu nehmendes Thema, zu dessen Klärung die vorliegende Arbeit keinen Beitrag leistet.

In den letzten Jahren erschien in verschiedenen internationalen Zeitschriften eine Reihe von Artikeln einer bestimmten Autorengruppe zur Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel. Der jeweils als Erstautor auftauchende Rolf Teschke zeichnete sich des Öfteren als akkurater Wissenschaftler aus, der in geschätzt zwanzig Veröffentlichungen, mit verschiedenen Coautoren, immer wieder penibel eine korrekte Kausalitätsbestimmung bei Verdacht auf Arzneimittel-verursachter Lebertoxizität einforderte. Dabei besteht er jeweils auf der Anwendung der validierten Bewertungsskala des CIOMS (Council for International Organisations of Medical Sciences) [1], von der er zusammen mit der Autorin Danan auch ein Update erstellt hat [2].

Folgerichtig wies er die von der US Pharmakopöe vorgenommene Zuschreibung einer Hepatotoxizität an Cimicifuga racemosa zurück, weil diese Behörde eine untaugliche Skala zur Auswertung verschiedener Fallberichte verwendet habe [3]. Ähnlich analysierte er 26 Fälle von angeblicher Kava Kava-Hepatotoxizität, in denen das Bundes­institut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) einen Zusammenhang als wahrscheinlich deklariert hatte und zur Begründung für ein Verbot der Droge heranzog. Er und seine Coautoren konnten in nur einem Fall einen wahrscheinlichen Zusammenhang und in nur zwei weiteren Fällen einen möglichen Zusammenhang bestätigen [4].

Seit einigen Jahren hat Rolf Teschke, zusammen mit seinen Coautoren, ein Faible für die Chinesische Medizin entdeckt, obwohl diese nach eigenem Bekunden so gar nicht in sein ärztliches und wissen­schaftliches Weltbild passt. Seit 2012 hat er, meist mit den Coautoren C. Frenzel, J. Schulze und A. Wolff, mindestens fünf Artikel über die Hepatotoxizität vermeintlich traditioneller chinesischer Arzneimittel verfasst. Dabei wird immer wieder dieselbe Litanei verschiedener Arzneidrogen und Kombinationsmittel aufgerufen, wobei unter dem Label „TCM“ gleich auch volksmedizinische Anwendungen, Mittel aus der traditionellen koreanischen Medizin, der Kampomedizin, einige US-amerikanische Nahrungsergänzungsmittel, die unter einer Vielzahl von Bestandteilen auch mal ein chinesisches Kraut enthalten, mitunter sogar rein westliche Arzneidrogen untergebracht werden. Vergessen hat er jedoch bei diesen Standardaufzählungen zur TCM all seine Grundsätze einer kritischen Prüfung des Kausalzusammenhangs. Da wird alles aufgegriffen, was das o.g. Spektrum hinsichtlich Hepatotoxizität hergibt, teilweise mangels Übersetzung allein unter Nutzung von Abstracts.

Unter diesen verschiedenen Reviews gibt es jedoch eines, das eine Besonderheit darstellt [5]. Von diesem nehmen die Autoren in Anspruch, dass es „zum ersten Mal eine komprimierte tabellarische Zusammenstellung aller potenziell hepatotoxischen TCM-Kräuter“ präsentiere. Zudem enthalte eine weitere Tabelle eine Kausalitätsprüfung mit der CIOMS-Skala sowie die Ergebnisse positiver Reex­posi­tions­­tests. Obwohl sich die Kompilation kaum von vorangehenden Artikeln unterscheidet, darf man nun gespannt sein, zu welchen Ergebnissen die Kausalitätsüberprüfung durch die kritischen Autoren kommt. Das Ergebnis ist im abstract des Artikels zusammengefasst, das hiermit wieder­gegeben sei:

Abstract: Traditional Chinese Medicine (TCM) with its focus on herbal use became popular worldwide. Treatment was perceived as safe, with neglect of rare adverse reactions including liver injury. To compile worldwide cases of liver injury by herbal TCM, we undertook a selective literature search in the PubMed database and searched for the items Traditional Chinese Medicine, TCM, Traditional Asian Medicine, and Traditional Oriental Medicine, also combined with the terms herbal hepatotoxicity or herb induced liver injury. The search focused primarily on English-language case reports, case series, and clinical reviews. We identified reported hepatotoxicity cases in 77 relevant publications with 57 different herbs and herbal mixtures of TCM, which were further analyzed for causality by the Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS) scale, positive reexposure test results, or both. Causality was established for 28/57 different herbs or herbal mixtures, Bai Xian Pi, Bo He, Ci Wu Jia, Chuan Lian Zi, Da Huang, Gan Cao, Ge Gen, Ho Shou Wu, Huang Qin, Hwang Geun Cho, Ji Gu Cao, Ji Xue Cao, Jin Bu Huan, Jue Ming Zi, Jiguja, Kudzu, Ling Yang Qing Fei Keli, Lu Cha, Rhen Shen, Ma Huang, Shou Wu Pian, Shan Chi, Shen Min, Syo Saiko To, Xiao Chai Hu Tang, Yin Chen Hao, Zexie, and Zhen Chu Cao. In conclusion, this compilation of liver injury cases establishes causality for 28/57 different TCM herbs and herbal mixtures, aiding diagnosis for physicians who care for patients with liver disease possibly related to herbal TCM.

Für 28 von 57 veröffentlichten Arzneidrogen oder Kombinationsmittel wird die Kausalität also für begründet befunden. Mit Erstaunen nimmt man zur Kenntnis, dass darunter Drogen sind, von denen man das schwerlich erwartet hätte, wie gan cao (Glycyrrhizae Radix) oder bo he (Menthae haplo­calycis Herba). Gan cao ist die am häufigsten eingesetzte Droge der Chinesischen Arzneitherapie. Wenn sie ein hepatotoxisches Potenzial hat, sollte man erwarten, dass beim milliardenfachen Einsatz dieser Droge eine erkleckliche Anzahl von Fallberichten dazu existieren sollte. Bei Teschke et al. findet man jedoch nur eine Quelle, die Veröffentlichung von Yuen und Mitarbeitern [6]. Diese Arbeit scheint zudem auch in der Lage, gleich für 5 weitere Drogen den alleinigen Beleg für deren Hepato­toxizität anzutreten, und zwar für chuan lian zi  (Toosendan Fructus), da huang (Rhei Radix et Rhizoma),  ji gu cao (Abri Herba), jue ming zi (Sennae Folium) und ze xie (Alismatis Rhizoma).

Schauen wir uns diese ergiebige Quelle [6] einmal genauer an. Es handelt sich dabei um eine Veröf­fent­lichung über 7 Fälle von Leberreaktionen aus Hongkong. Zunächst fällt auf, dass es sich um ein besonderes Klientel handelt, nämlich um Patienten mit chronischer Hepatitis B. Eine Exazerbation der Hepatitis B als Ursache der Leberschädigung soll aber durch Bestimmung der Anzahl der HBV-DNA-Kopien ausgeschlossen sein.

Nehmen wir einmal den Fall 4 heraus und versuchen, die CIOMS-Skala darauf anzuwenden. Ein 45jähriger Patient mit HBe-AG-positiver chronischer Hepatitis B hatte 4 Wochen vor Krankenhaus­einweisung eine ALT von 70 U/l, eine AST von 44 U/l, eine alkalische Phosphatase von 102 U/l und eine GGT von 180 U/l (laborspezifische Normwerte werden nicht mitgeteilt). Einen Monat später begann er mit der Rezeptur „Lingyang Qingfei“ als Granulat. Hiervon nahm er wegen des kühlenden Effekts für die Lunge und wegen Rachenbeschwerden täglich 3mal 6g ein, bis 3 Monate später eine Gelbsucht einsetzte. Das Bilirubin lag jetzt bei 288µM, ALT bei 414, AST bei 495, die alkalische Phosphatase bei 135 und die GGT bei 178. Der abdominelle Ultraschall zeigte eine kleine zirrhotische Leber, eine vergrößerte Milz und Aszites. Die Leberwerte verbesserten sich nach Absetzen der chinesischen Medizin und nahmen nach 3 Monaten einen statischen Verlauf an bei einem Bilirubin von 94 (der Transaminasenverlauf wird nicht mitgeteilt). Der Patient wurde auf die Warteliste für eine Lebertransplantation gesetzt.

Nun zur CIOMS-Skala. Da der Patient an einer chronischen Hepatitis B mit Leberzirrhose leidet, ist die Anwendbarkeit dieser Skala zweifelhaft. Wenn man sich darüber hinwegsetzt, ist hier von einer hepatozellulären Leberschädigung auszugehen, da die Cholestaseenzyme nur minimal bzw. gar nicht angestiegen sind. Die dafür vorgesehene Prozedur sei im Folgenden durchdekliniert:

  1. Zunächst ist der Zeitabschnitt von der Medikation bis zum Eintritt der Leberschädigung auf seine Plausibilität hin zu überprüfen. Dieses Zeitintervall fällt gerade noch in einen Bereich von 90 Tagen, das ergibt 2 Punkte.
  2. Der Abfall der ALT ist zu beurteilen, ob er innerhalb von 30 Tagen über 50% beträgt oder weniger. Der ALT- Verlauf ist nicht dokumentiert (das Bilirubin  liegt nach 3 Monaten immer noch bei ca. einem Drittel des Spitzenwertes), ergibt 0 Punkte.
  3. Ein signifikanter Alkoholkonsum soll ausgeschlossen sein, ergibt 0 Punkte, der Patient ist unter 55 Jahr alt, ergibt ebenfalls 0 Punkte.
  4. Die Begleitmedikation (einschließlich der weiteren Rezepturbestandteile) ist hinsichtlich ihres zeitlichen Verlaufs auf eine mögliche Verursachung der Leberreaktion hin zu prüfen. Dazu wird nichts erwähnt, ergibt 0 Punkte.
  5. Der Ausschluss anderer Erkrankungen ist zu beurteilen. Gruppe 1: Hepatitis A, B, C, durch hepatobiliäre Sonografie/Farbdoppler der Lebergefäße/Endosonografie/CT/MRT feststellbare Ursachen, Alkoholismus, kurz zurückliegende akute Hypotension (6 Ursachen). Gruppe 2: Ausschluss der Virusinfektionen CMV, EBV, HEV, HSV, VZV. Durch die Ausschlusskriterien der Fallstudie, die eingangs in der Veröffentlichung erwähnt werden, sind 4 Diagnosen der Gruppe 1 auszuschließen, was 0 Punkte ergibt. Von der Gruppe 2 ist nur die HEV-Infektion ausge­schlossen. Hier gibt es nur einen Punkt bei Ausschluss sämtlicher Diagnosen dieser Gruppe, also insgesamt 0 Punkte.
  6. Bestehende Informationen über eine bekannte Hepatotoxizität der jeweiligen Droge: Falls veröffentlicht, gibt es 1 Punkt. In diesem Fall werden 3 „hepatotoxische“ Rezepturbestand­teile identifiziert, bei denen eine Lebertoxizität angeblich bekannt sei, dabei handelt es sich um cu da huang (Rhei Radix et Rhizoma, präpariert), gan cao (Glycyrrhizae Radix) und bo he (Menthae haplocalycis Herba). Es werden jedoch keine Referenzen dafür benannt. Statt Belege für Mentha hapocalyx anzuführen, werden mehrere Fälle aus der westlichen Literatur zu Pennyroyal-Öl (aus der Poleiminze, Mentha pulegium) zitiert, was offenbar über die fehlende Dokumentation einer bo he-Hepatotoxizität hinwegtäuschen soll. Eine nachge­wiesene Hepatotoxizität von gan cao wäre geradezu sensationell. Woher die Autoren diese Information beziehen, bleibt leider im Verborgenen. Bensky, Clavey und Stöger [6] erwähnen bei Überdosierung von da huang (und nur dann) als mögliche Folge Gelbsucht, nach Langzeit­anwendung Leberzirrhose, jedoch erwähnt nicht einmal die sonst sehr kritische Monografie „Rheum palmatum  L. and Rheum officinale BAILLON, Radix“ [7] der Europäischen Arznei­mittelagentur eine Hepatotoxizität. Eine Überdosierung ist bei der angegebenen Tagesdosis für die Rezeptur mit 12 Bestandteilen auszuschließen, es ergeben sich 0 Punkte.

Zusammenfassend kommen also gerade 2 Punkte bei Anwendung der CIOMS-Skala zusammen. Nach CIOMS ist demnach ein kausaler Zusammenhang „unwahrscheinlich“. Die Autoren bezeichnen den Zusammenhang zwischen der Rezeptur und der Leberreaktion als „wahrscheinlich“, wobei sie nicht explizit erklären, welche der drei identifizierten Drogen oder ob sie mehrere davon für die Reaktion verantwortlich machen.

Nicht berücksichtigt ist dabei noch, dass bei den Rezepturen nichts über deren weitere Bestandteile bekannt ist, dass die Identität der angegeben Drogen nicht gesichert ist, dass Verunreinigungen oder gar bewusste Verfälschungen nicht ausgeschlossen wurden. Aus wissen­schaftlicher Sicht ist der Fallbericht für eine Identifizierung hepatotoxischer Drogen indiskutabel. Um die anderen Fälle steht es nicht viel besser, diese kommen maximal auf einen Score von 3 Punkten, was formal eine Kausalität gerade in den Bereich des „möglich“ rückt – freilich mit allen genannten Einschränkungen, die eine Aussage über Kausalität letztlich verbieten.

Und nun kommt der Artikel von Teschke und Coautoren: Da wird dem Fall 4 ein CIOMS-Wert von „6-8“ verpasst. Wie kommt das zustande? In ihrer Tabelle stehen die Drogen unter der Überschrift: „Reported causality assessment by CIOMS scale in cases of assumed herbal hepatotoxicity by TCM“.  In der Veröffentlichung von Yuen et al. [6] fehlt aber jede Erwähnung einer CIOMS-Skala. Stattdessen haben deren Autoren die Kausalität nach Gutdünken für 3 ihrer 7 Fälle als „definitiv“, für 2 als „wahrscheinlich“ und für 2 als „möglich“ angegeben. Teschke und Koautoren haben offensichtlich für diese Bewertungen ungeprüft in ihrem Artikel die passenden CIOMS-Scores eingesetzt: Für „wahrscheinlich“ 6 bis 8 (daher auch kein fester Wert, sondern eine Spannweite), für „hoch wahrscheinlich“ über 8, und für „möglich“ 3 bis 5 Punkte. Bzgl. einer weiteren Publikation sind sie ebenso verfahren.

Was ist die richtige Bezeichnung für ein solches Vorgehen? Hochstapelei? Wissenschaftlicher Betrug? Wohl nicht zufällig haben es die Autoren vermieden, unter „Methodik“ etwas über das Zustande­kommen ihrer CIOMS-Scores zu erwähnen. Mit diesem dreisten Taschen­spielertrick versuchen sie aus wissenschaftlich wertlosen Daten Evidenzen zu konstruieren. Damit nicht genug: Sie schaffen es, aus einem Fallbericht bis zu drei „hepatotoxische“ Drogen gleichzeitig zu kreieren, als hätte der jeweilige Fallbericht eine Kausalzusammenhang für alle Drogen mit „bekann­ter Hepatotoxizität“ gleichzeitig bestätigt.

Es bleibt der Phantasie des Lesers überlassen, was stellenweise hochakribische Wissenschaftler dazu bewegt, all ihre Grundsätze zu vergessen. Herr Teschke war schon einmal Thema eines Editorials und Artikels in der Deutschen Zeitschrift für Akupunktur, in dem es um unterschiedliche Maßstäbe für chinesische und sonstige Arzneimittel ging [8, 9].

Das Review enthält weitere eklatante Fehler. Wir hatten die Autoren schon früher darauf hingewiesen, dass es sich bei Angelica archangelica nicht um ein chinesisches, sondern ein in der westlichen Medizin gebrauchtes Kraut handelt [10]. Die Autoren beharren jedoch unbeirrt auf ihrer Fehlzuweisung. Eine Recherche in der chinesischen Literaturdatenbank „Chinese Academic Journals“ (CAJ) fand zu Angelica archangelica wenige Artikel botanischen Inhalts, in einem Artikel wird darauf hingewiesen, dass es in Lebensmitteln, Getränken und in der kasch­mirischen Volksmedizin verwendet wird, in einer Arbeit mit Vergleich zu chinesischen A. sinensis-Proben stammen die A. archangelica-Chargen aus Polen. In pharmazeutischem Zusammenhang taucht es in einer Arbeit aus der Zeitschrift Gouwai Yiyao (Zhiwu Yao Fence) [World Notes on Plant Medicine] auf, in der ein Artikel aus Finnland referiert wird [11]. Eine Anwendung im Rahmen der Chinesischen Medizin konnte nicht gefunden werden.

Eine Inauguration ist, dass von Teschke und Mitarbeitern jetzt auch die Pflanze Germander (Teucrium chamaedrys) der TCM zugerechnet wird. In einer neueren Arbeit des Erstautors und Coautoren [12] wird diese Pflanze mehrfach als „TCM herb“ bezeichnet und ihr ein ganzer Abschnitt über den Pathomechanismus ihrer Hepatotoxizität gewidmet. Eine Recherche im CAJ lieferte nur eine einzige Arbeit hierzu, es handelt sich dabei um eine Kurznotiz zu einem Artikel aus dem Canadian Medical Association Journal [13].

Auf alle Fehler und Schwächen der vorliegenden Arbeit kann hier nicht eingegangen werden, doch ein Punkt muss noch erwähnt werden. Die Autoren zählen auch die „Kampo“-Mittel zur Gewichts­abnahme Chaso und Onshido auf, unter denen 156 Fälle von Lebertoxizität in Japan auftraten, bis die Mittel verboten wurden. Beide Kräutermischungen waren mit N-nitroso-Fenfluramin (Derivat des Appetithemmers Fenfluramin) versetzt. Unsere Autoren sehen jedoch die Ursache für die Leber­toxizität nicht in diesen Verfälschungen, sondern in den Kräutern: „(The) hepatotoxic property (of N-nitroso-fenfluramine) was not established. N-nitroso-fenfluramine therefore is merely an adulterant and not related to liver injury.”  Dabei berufen sie sich auf die Veröffentlichung von Adachi et al. [14] und verkehren deren Aussage geradezu ins Gegenteil. Dort heißt es: „All the herbal components labeled on these products have not been reported to be hepatotoxic. … N-nitroso-fenfluramine is a possible hepatotoxic ingredient.”

Das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Wohlfahrt charakterisierte N-nitroso-Fenfluramin aufgrund von Tierversuchen als das hepatotoxische Agens [15], das auch in verschiedensten anderen Mitteln zur Gewichtsabnahme enthalten war und in mehreren hundert Fällen zu Leberschäden einschließlich Lebertransplantationen und Todesfällen führte. Es muss schon als böswillig gewertet werden, wenn Herr Teschke und Co. versuchen, die Schuld den chinesischen Kräutern in die Schuhe zu schieben.

Schlussfolgerung

Die vorliegende Arbeit ist ein Affront gegen die Wissenschaft und bleibt weit unter dem üblichen Standard ihrer Autoren zurück. Da es sich nicht um Erstsemester-Praktikanten handelt, wissen die Autoren vermutlich, was sie tun, wenn Daten frisiert und Tatsachen verdreht werden. Man muss ihnen eine tendenziöse Haltung unterstellen. Die Arbeit ist für die Beurteilung der Hepatotoxizität chinesischer Arzneimittel unbrauchbar. Seriöse Wissenschaftler sollten prüfen, ob sie ihren Namen als Coautor von Herrn Teschke zur Verfügung stellen.

Bei aller Kritik an wissenschaftlicher Unaufrichtigkeit ist jedoch nicht zu verkennen, dass Leber­reaktionen für die Chinesische Arzneitherapie ein ernst zu nehmendes Thema sind. Das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) hat kürzlich einen Newsletter dazu veröffentlicht, der Drogen benennt, deren Hepatotoxizität ausreichend belegt ist und denen unsere besondere Aufmerksamkeit gelten sollte [16].


Quellen:

1. Danan G, Benichou C. Causality assessment of adverse reactions to drugs--I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced liver injuries. J Clin Epidemiol 1993;46:1323-1330

2. Danan G, Teschke R. RUCAM in drug and herb induced liver injury: The update. Int J Mol Sci 2016;17:14

3. Teschke R, Schulze J. Suspected herbal hepatotoxicity: requirements for appropriate causality assessment by the US Pharmacopeia. Drug Saf 2012;35:1091-1097

4. Teschke R, Fuchs J, Bahre R, Genthner A and Wolff A. Kava hepatotoxicity: comparative study of two structured quantitative methods for causality assessment. J Clin Pharm Ther 2010;35:545-563

5. Teschke R, Zhang L, Long H, et al. Traditional Chinese Medicine and herbal hepatotoxicity: a tabular compilation of reported cases. Ann Hepatol 2015;14:7-19

6. Yuen MF, Tam S, Fung J, Wong DK, Wong BC and Lai CL. Traditional Chinese medicine causing hepatotoxicity in patients with chronic hepatitis B infection: a 1-year prospective study. Aliment Pharmacol Ther 2006;24:1179-1186

7. Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC). Community herbal monograph on Rheum palmatum L. and Rheum officinale Baillon, Radix: European Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Herbal_-_Community_herbal_monograph/2009/12/WC500018401.pdf, 2007

8. Ots T. Wissenschaftler, Theologen, Esoteriker, Atheisten, Agnostiker und das schlechte Gewissen mancher Schulmediziner. Dt Zschr Akupunktur 2014;57(4):4-5

9. Wiebrecht A. Ist bei einer Risikobeurteilung der Chinesischen Medizin die Einhaltung wissenschaftlicher Standards überflüssig? Dt Zschr Akupunktur 2014;57(4):16-19

10. Wiebrecht A, Kalg A. Herbal hepatotoxicity - an update on traditional Chinese medicine preparations (letter). Aliment Pharmacol Ther 2014;40:737-738

11. Liu DY. [Structure determination of coumarinic ingredients isolated from Angelica archangelica root] (Chinese). Gouwai Yiyao (Zhiwu Yao Fence) [World Notes on Plant Medicine] 1990;5:215-216

12. Teschke R, Larrey D, Melchart D and Danan G. Traditional Chinese Medicine (TCM) and herbal hepatotoxicity: RUCAM and the role of novel diagnostic biomarkers such as MicroRNAs. Medicines 2016;3:18

13. Li CM. [The shi can xiang ke plant Germander can cause hepatitis] (Chinese). Guowai Yixue (Zhongyi Zhongyao Fence) [Foreign Medical Sciences (TCM Volume)] 1997;19:16

14. Adachi M, Saito H, Kobayashi H, et al. Hepatic injury in 12 patients taking the herbal weight loss AIDS Chaso or Onshido. Ann Intern Med 2003;139:488-492

15. Nakadai A, Inagaki H, Minami M, et al. [Determination of the optical purity of N-nitrosofenfluramine found in the Chinese slimming diet] (Japanese). Yakugaku Zasshi 2003;123:805-809

[16] Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA).  http://www.ctca.de/index.php/de/infos-fuer-fachkreise/leber/moegliche-lebertoxizitaet-durch-chinesische-arzneidrogen, 2016

CTCAletter Okt. 2016

Hier finden Sie eine neue Ausgabe des CTCAletters. Das CTCA versendet in unregelmäßigen Abständen einen Newsletter mit aktuellen Meldungen zu Sicherheit, Wirksamkeit und weiteren Themen rund um die Chinesische Arzneitherapie.

Aktuelle Zahlen zur TCM/Chinesischen Arzneitherapie (CA) in China

Seit 2008 hat die chinesische Regierung 1.6 Mrd. US-$ für den Aufbau nationaler klinischer Forschungszentren investiert, die internationalen Standards genügen. Derzeit gibt es 88 Institutionen (davon 11 nationale), die auf CA spezialisiert sind, mit 12.000 akademischen Beschäftigten und 3500 Wissenschaftlern im Assistenzprofessor- oder Professorenstatus. An 42 TCM-Universitäten studieren 590.000 Studenten (in 2014; zum Vergleich in 2009: 435.780), davon 4440 Doktoranden, 35.001 Masterstudenten, 369.430 Bachelorstudenten, über 5000 Studenten sind aus dem Ausland.

Die TCM-Pharmaindustrie hat in den letzten 20 Jahren eine Wachstumsrate von durchschnittlich 20% pro Jahr gehabt, 2500 Firmen stellen über 5000 Arten von Fertigarzneimitteln her. 2014 überschritt der Umsatz 120 Mrd. US-$ (Fertigarzneimittel und Rohdrogen), das sind 31% Anteil am gesamten chinesischen Pharmamarkt. Die Hauptumsatzbereiche sind kardiovaskuläre, Krebs-, Atemwegs- und gynäkologische Mittel.
Mit zunehmendem Anteil überwiegen die Fertigarzneimittel, 5 Mittel überschreiten einen Umsatz von 0.5 Mrd. US-$, darunter 2 Injektionsmittel. 203 Rezepturen und 1000 Fertigarzneimittel werden von den Krankenkassen erstattet. Über 80% der CA-Produkte stammen aus Kulturanbau.

Das Exportvolumen von TCM-Mitteln betrug 2014 3.2 Mrd. US-$. Einige Mittel sind im Ausland registriert (in Singapur, Cuba, Vietnam, Vereinigte Arab. Emirate, Russland). Einige Firmen haben Zulassungsanträge in den USA gestellt, zwei Präparate (Danshen dropping pills, Xuezhikang Capsules) befinden sich in klinischer Prüfung der Phase II in den USA. Mit 100 Ländern bestehen Forschungskooperationen (2014).
Dang H, Wang Q, Wang H et al. The Integration of Chinese Materia Medica into the Chinese Health
Care Delivery System, an Update. Phytother Res 2016;30:292-7

Zurückweisung wissenschaftlich nicht haltbarer „Hepatotoxizität“ chinesischer Arzneien

Als Erstautor zusammen mit verschiedenen Koautoren hat der Hepatologe Rolf Teschke seit 2014 mindestens 5 Veröffentlichungen in internationalen Zeitschriften über die angebliche Hepatotoxizität chinesischer Arzneidrogen bzw. Kombinationsmittel veröffentlicht. In sonstigen Arbeiten besteht Herr Teschke immer sehr akribisch auf einem sauberen Kausalitätsnachweis zwischen verdächtigtem Arzneimittel und der Leberreaktion. In den Publikationen zur Chinesischen Medizin lässt er jedoch sämtliche seiner Grundsätze hinter sich. Zunächst zählt er zur TCM auch volksmedizinische Anwendungen, japanische, koreanische Medizin, z.T. amerikanische Nahrungsergänzungsmittel, die unter vielen Bestandteilen auch eine chinesische Arzneidroge enthalten, ja sogar rein westliche Arzneipflanzen. Eine fehlende Bestätigung der Drogenidentität, ein fehlender Ausschluss von Kontaminationen oder bewussten Verfälschungen stören ihn nicht.

Aber er geht noch weiter. In einer Arbeit*, die die Anwendung eines international üblichen Scores (CIOMS) zur Prüfung des Kausalitätszusammenhangs in Anspruch nimmt, fälscht er regelrecht Daten, indem er bestimmten Arbeiten einen CIOMS-Scorewert unterschiebt, die diese Prüfung gar nicht vorgenommen haben. In böswilliger Weise (anders kann man es nicht bezeichnen) lastet er die Schuld bei Mitteln zur Gewichtsabnahme, die in Japan durch nicht deklarierten Zusatz von N-nitroso-Fenfluramin zu vielen schweren Leberschäden geführt haben, den chinesischen Kräutern an, obwohl alle Belege (u.a. Tierversuche) für eine Verursachung durch die chemische Verfälschung sprechen. Eine detaillierte Analyse des wissenschaftlichen Betrugs von Teschke und Koautoren wird demnächst in der Deutschen Zeitschrift für Akupunktur erscheinen.

Zu chinesischen Arzneidrogen, denen tatsächlich wegen möglicher Lebertoxizität unsere Aufmerksamkeit gelten solle, s. unsere Website unter http://www.ctca.de/index.php/de/infosfuer-fachkreise/leber/moegliche-lebertoxizitaet-durch-chinesische-arzneidrogen.

* Teschke R, Zhang L, Long H et al. Traditional Chinese Medicine and herbal hepatotoxicity: a tabular compilation of reported cases.  Ann Hepatol 2015;14(1):7-19

Wirksamkeit der CA bei ventrikulärer Extrasystolie (VES)

Bei gehäufter VES sind die Therapieoptionen mit westlichen Medikamenten (Betablocker, Klasse 1 oder 3-Antiarrhythmika) wegen geringer Wirksamkeit oder arrhythmogener Effekte unbefriedigend. Eine chinesische Studie untersuchte die Wirksamkeit von Wenxin Granulat (bestehend aus Codonopsis Rd., Polygonati Rhz., Notoginseng Rd. et Rhz., Succinum, Nardostachyos Rd. et Rhz.) in einer Dosierung von 3mal 9g bei VES von mindestens 8640 Schlägen pro Tag oder 360 pro Stunde. 1200 Patienten aus 60 Krankenhäusern in ganz China wurden randomisiert der Verumgruppe bzw. einer Placebogruppe zugeteilt. Nach 4 Wochen zeigte die Wenxin-Gruppe einen hochsignifikant größeren Rückgang der VES als die Placebogruppe (83,8 gegenüber 43,5 %), ebenso nahmen die VES-bezogenen Symptome hochsignifikant stärker ab.

 Hua W, Gao RL, Zhao BC et al. The efficacy and safety of Wenxin Keli in patients with frequent premature ventricular contractions: A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter trial.  Chin Med J. 2015;128(19):2557-64.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4736861/

Oxalsäuregehalte in chinesischen Arzneidrogen

Eine Arbeit im Journal of TCM untersucht bei 22 ausgewählten chinesischen Arzneidrogen den Gehalt an Oxalsäure, die bei längerer Anwendung die Entstehung von Nierensteinen begünstigen kann. Den höchsten Gehalt hatte Houttuynia cordata (yu xing cao) mit 2146 mg wasserlöslicher Oxalsäure pro 100g. Zum Vergleich: Getreidemehle als moderate Oxalsäurequellen enthalten 37 bis 269 mg/100g, viele Gemüse weniger. Entscheidend für die Resorption ist der wasserlösliche Anteil der Oxalsäure. Spinat hat einen Gesamtoxalsäuregehalt von durchschnittlich 970 mg/100g, der größte Teil davon ist wasserlöslich. Eclipta prostrata (mo han lian) hatte den zweithöchsten Gehalt mit 1218 mg/100g wasserlösliche Oxalsäure. Da chinesische Arzneidrogen nicht in Mengen wie Lebensmittel eingenommen werden, ist die Gefahr von Nierensteinbildung nicht allzu hoch anzusetzen. Bei bereits bekannter Nephrolithiasis, insbesondere mit Oxalatsteinen, ist jedoch unbedingt Vorsicht geboten.

Huang, J., Huang, C., Liebman, M. Oxalate contents of commonly used Chinese medicinal herbs.  J Tradit Chin Med 2015;35(5);594-9.

http://www.journaltcm.com/modules/Journal/contents/stories/155/16.pdf

300 Jahre alte Proben chinesischer Arzneidrogen im Britischen Museum

Die Autoren einer chinesischen Veröffentlichung hatten Gelegenheit, bei der Identifizierung von 300 Jahre alten Proben chinesischer Arzneidrogen im Britischen Museum zu mitzuwirken, die dem normalen Publikumsverkehr nicht zugänglich sind. Sie wurden wahrscheinlich ursprünglich dem Gründer des Museums, Sir Hans Sloane, von der East India Company in Kommission gegeben.

Sie stammen von der Art der Drogen her offensichtlich aus Südchina, einige aus dem Ausland (Olibanum, Nelken, Schlafmohn, Betelnus, Amomi Fructus) und tragen Bezeichnungen, die in verschiedenen Sprachen phonetisch dem Chinesischen nachgebildet sind, z.T. auch englische oder lateinische. Einige Drogen konnten noch nicht eindeutig identifiziert werden. In der Arbeit werden 84 Drogen namentlich aufgeführt, die der Art oder zumindest der Gattung nach bestimmt sind. Die Proben sind eine unschätzbare Hilfe für die Bestimmung der Pflanzenspezies, die historisch Verwendung fanden, weil die alten chinesischen Bezeichnungen in den Texten nicht immer eindeutig sind.

Aus dem Vorhandensein von Akebia quinata unter diesen Drogen schlossen die Autoren, dass damals für mu tong keine Aristolochia-Drogen verwendet wurden. Das ist jedoch nicht so einfach möglich, da mitunter verschiedene Spezies für eine Droge verwendet wurden und werden, und unter den 300 Drogen befindet sich auch eine bisher nicht näher bestimmte Aristolochia-Art.

 Zhao ZZ, Zhao KC, Brand E. [Identification of ancient Chinese medicinal specimens preserved at the Natural History Museum in London] (Chinese). Zhongguo Zhong Yao Za Zhi 2015;40(24):4923-7

Verwendete Arzneien zur Fertilitätsbehandlung in Taiwan 

Eine Arbeit aus Taiwan untersuchte, ob bzw. welche chinesischen Arzneien von 8766 Frauen mit diagnostizierter Infertilität verwendet wurden. Auf Basis von Daten der nationalen Krankenversicherung nutzen 96,2 Prozent dieser Frauen CA. Die 5 am häufigsten verwendeten Rezepturen waren (mit absteigender Häufigkeit): dang gui shao yao san, wen jing tang, jia wei xiao yao san, zuo wei wan und you wei wan, die 5 am häufigsten Einzelmittel:

Cuscutae Semen, Leonuri Herba, Ligustri lucidi Fructus, Cyperi Rhizoma und Dipsaci Radix.

 Hung YC, Kao CW, Lin CC et al. Chinese herbal products for female infertility in Taiwan: A populationbased cohort study.  Medicine 2016;95(11):e3075.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4839918/

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CTCAletter Okt. 2015

Das Centrum für Therapiesicherheit in der Chinesischen Arzneitherapie (CTCA) möchte in diesem Newsletter wieder einige sicherheitsrelevante oder aktuell interessierende Informationen zur Chinesischen Arzneitherapie für Fachkreise zur Verfügung stellen. Gleichzeitig nehmen wir die Gelegenheit wahr mitzuteilen, dass wir uns freuen, dass jetzt auch die Länder Österreich und die Schweiz mit Gesellschaften im CTCA vertreten sind.

Die das CTCA tragenden Gesellschaften sind (in alphabetischer Reihenfolge): die AG Deutscher TCM-Apotheken (TCM-Apo AG), die AG für Klassische Akupunktur und TCM (AGTCM), die Deutsche Ärztegesellschaft für Akupunktur (DÄGfA), die Gesellschaft für die Dokumentation von Erfahrungsmaterial der Chinesischen Arzneitherapie (DECA), die Internationale Gesellschaft für Chinesische Medizin (SMS), die Schweizerische Berufsorganisation für TCM (SBO-TCM) und die Wiener Schule für TCM (WSTCM). Zusätzlich sind qualifizierte Einzelpersonen Mitglied im CTCA.

Phototoxische Reaktion nach externer Anwendung von Psoraleae Fructus (bu gu zhi)

Beim CTCA ging eine Fallmeldung ein, bei der es nach externer Anwendung einer Rezeptur, die u.a. Psoraleae Fructus (bu gu zhi) enthielt, zu einer großflächigen Rötung und Entzündung mit Blasenbildung kam, was eine mehrtätige stationäre Behandlung einschließ­lich Blasenabtragung in Allgemeinnarkose zur Folge hatte. Es war vergessen worden, die Patientin darauf hinzuweisen, dass sie eine Solariumanwendung strikt zu vermeiden hat. Bu gu zhi enthält hohe Anteile von Furocumarinen (u.a. Psoralene), die phototoxisch wirken. Dieser Effekt wird in der sog. PUVA-Therapie mit 8-Metoxypsoralen bei Psoriasis und anderen Hauterkrankungen gezielt genutzt, hier jedoch exakt und vorsichtig dosiert mit der Reinsubstanz. Dennoch können derartige Nebenwirkungen darunter auftreten. Das CTCA rät von der topischen Anwendung von bu gu zhi generell ab, da der Effekt bei den sehr unterschiedlichen Wirkstoffgehalten, die für pflanzliche Zubereitungen typisch sind, nicht zu steuern ist. Auch bei innerer Anwendung muss eine stärkere Sonnenbestrahlung oder gar ein Solariumbesuch unbedingt vermieden werden. Die Wirkung von bu gu zhi bei Vitiligo ist dabei zweifelhaft, weil evt. die gesunde Haut ebenfalls oder sogar überwiegend gebräunt wird. Auch andere pflanzliche Drogen, z.B. der Gattung Angelica, enthalten Furocumarine, die bei stärkerer UV-Exposition phototoxische Reaktionen, wenn auch geringeren Ausmaßes, auslösen können. Bekannter ist diese Eigenschaft von Johanniskraut, doch kommt es hier in der Praxis nur sehr selten zu Problemen. Auch nach Genuss von nicht mehr ganz frischem Sellerie oder anderen Gemüsesorten sind schon ähnliche Reaktionen aufgetreten.

Der Einsatz von Arzneidrogen mit Phytoöstrogen-Wirkung bei hormonabhängigen Tumoren wird als kritisch angesehen.

Eine Studie aus Taiwan untersuchte bei mit Tamoxifen behandelten Brustkrebspatientinnen den Zusammenhang von danggui (Angelicae sinensis Radix)-Einnahme mit dem Auftreten von Endometriumkarzinomen. Danggui wird eine Phytoöstrogen-Wirkung zugeschrieben. Fast jede zweite untersuchte Brustkrebspatientin in der Studie hatte danggui-haltige Zubereitungen eingenommen. Das Risiko für Endometriumkarzinome wird durch Östrogene allgemein erhöht. Unter Einnahme von danggui war das Risiko jedoch vermindert (hazard ratio=0,61).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25485843

Anmerkung: Es handelt sich hier nicht um eine Interventionsstudie, d.h. der Zusammenhang zwischen danggui-Einnahme und Risikosenkung muss nicht ein kausaler sein. Leider wurde nicht das Brustkrebs-Rezidivrisiko untersucht, was von besonderem Interesse gewesen wäre.

Eine weitere Studie derselben Autoren untersuchte, wie oft parallel zu einer Hormon-Ersatz-Therapie (HRT) in der Menopause Chinesische Arzneitherapie (CA) rezeptiert wurde. Ergebnis: Mehr als jede fünfte der taiwanesischen Studienteilnehmerin hatte beide Therapierichtungen parallel angewendet. Für das Auftreten von Brustkrebs gab es keine signifikanten Unterschiede zu den Frauen, die HRT allein angewendet hatten.

Free download unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24987432

Eine andere Studie aus Taiwan verglich das Überleben von mit Taxanen behandelten Brustkrebspatientinnen, die zusätzlich CA anwandten, mit ebensolchen, die dieses nicht taten. Unter Einnahme von CA ergab sich eine signifikant bessere Überlebensrate (HR 0,55). Die besten Ergebnisse waren mit der Einnahme von bai hua she she cao, ban zhi lian und huang qi assoziiert.

Free download unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24496917

Anmerkung: Auch hier kann man aus o.g. Gründen nicht zwangsläufig auf einen kausalen Zusammenhang schließen. Die Autoren schlussfolgern, dass kontrollierte randomisierte Studien nötig sind, um die Ergebnisse zu validieren. Bei der CA handelte es sich um Mittel, die auf Kosten der Krankenversicherung verordnet wurden. Die Behandlung könnte sich, da von qualifizierten TCM-Ärzten rezeptiert, primär auf Rezeptor-negative Tumore konzentriert haben oder auf Drogen, von denen keine negativen Phytoöstrogen-Effekte bekannt sind.

Eine experimentelle Studie aus Taiwan zeigt, dass die Gabe von si wu tang (SWT) mit einer Tamoxifen- plus Trastuzumab-Therapie von Brustkrebs interagiert. Danach steigerte die Gabe von SWT das Tumorwachstum von Brustkrebszellen in Mäusen, die mit den beiden anderen Mitteln (die häufig zur Therapie bei Brustkrebs eingesetzt werden) behandelt wurden.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23340260

CA bei supprimierter Knochenmarksfunktion unter Chemo- und Radiotherapie:

Die Formel fufang e jiao jiang (bestehend aus: e jiao, dang shen, ren shen, shan zha und shu di huang) konnte bei Mäusen, bei denen mit Strahlentherapie, Cyclophosphamid und Chloramphenicol eine reduzierte Knochenmarksfunktion induziert wurde, u.a. die hämatopoietischen Progenitorzellen und in hoher Dosis auch die hämatopoietischen Stammzellen erhöhen.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24534527

Eine Studie aus Hongkong mit immerhin 240 Teilnehmern untersuchte die Wirkung zweier chinesischer Rezepturen bei allergischer Rhinitis gegen Placebo. Bei der einen Rezeptur (CS) handelte es sich um eine solche aus 12 Komponenten (huang qi, dang shen, bai zhu, gan jiang, gui zhi, da zao, zhi fu zi, xi xin, xin yi, huai xiao mai , ai ye und yi tang (=Saccharum granorum), bei der zweiten um eine abgewandelte Form von yu ping feng san (YS) mit huang qi, bai zhu, fang feng, xi xin, gan cao und cang er zi, also beides recht warme Formeln. Neben der Symptomausprägung wurden auch die Lebensqualität und konstitu­tionelle TCM-Merkmale ausgewertet. Gegenüber Placebo verbesserten sich die Symptome, die Lebensqualität und auch konstitutionelle Faktoren, wobei CS besser wirksam war als YS, insbesondere bei Qi Leere- und Yang Leere-Muster.

Free download unter: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4094638/

Schon geringe Unterschiede in der Drogenbehandlung können bedeutsame Auswirkungen auf die Qualität zur Folge haben:

Eine Studie untersuchte die Auswirkung verschiedener Trocknungsverfahren auf die Inhalts­stoffe von Angelicae sinensis Radix. Verglichen mit frischen Drogenscheiben wurden Drogenscheiben, die im Schatten, in der Sonne, mit heißer Luft, im Vakuum, mit Mikrowelle, mit Infrarotstrahlen oder aus einer Kombination der beiden letzteren Verfahren getrocknet wurden. Droge, die mit heißer Luft getrocknet wurde, war in der Zusammensetzung der frischen Droge ähnlich. In Vakuum getrocknete Droge bewahrte die Hauptinhaltsstoffe am besten. Die Bestandteile Coniferylferulat und Ligustilid fielen bei Trocknung in der Mikrowelle, mit Infrarot oder der Kombination signifikant ab.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24561333

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